国金医药 新冠系列 | 舒泰神 C5a补体新靶点,新冠重症免疫调节剂研发中

（以下内容从国金证券《国金医药 新冠系列 | 舒泰神 C5a补体新靶点,新冠重症免疫调节剂研发中》研报附件原文摘录）
　　C5a补体新靶点，新冠重症免疫调节剂研发中 图片来源：舒泰神，国金证券研究所 投资逻辑 ？ 赛道优：全球新冠再起波澜，累计患者过4.5亿，高龄及基础疾病患者重症风险高；公司在免疫路径另辟蹊径，新冠重症补体抑制剂研发领先。公司的传统产品为年销售额数亿元量级的神经生长因子和聚乙二醇散类产品，医保调整承压；近年来，持续布局于免疫领域用药，全球针对新冠重症患者的免疫风暴抑制类药物稀缺，公司居于相对领先位置。 ？ 靶点好：C5a为阻断补体激活路径理想靶点，中美临床同时推进，或成新冠重症潜在药物。补体系统，是人体先天免疫系统的一部分；补体分子C5a ，位于补体级联反应传导重要位置，对其抑制即可阻断炎症级联反应的发生，控制炎症进程。公司目前针对新冠重症患者的免疫抑制在研药物共三款，①BDB-001是抗C5a的IgG4嵌合抗体，公司拥有中国权益，现处于临床II/III期；②STSA-1002是抗C5a的IgG1全人源单抗，公司自研且拥有全球权益，目前处于中美I期；③STAT-1005是靶向GM-CSF的IgG4单抗，2021年9月获FDA批准开始临床。BDB-001还有针对新适应症的研发，比如，化脓性汗腺炎、ANCA相关性血管炎的研发也在持续推进。 ？ 新老品种接力，成长持续：老品种新开发，神经生长因子持续开拓；前瞻布局小核酸药物，创新持续。对于现售产品鼠神经生长因子苏肽生，公司在原先治疗视神经损伤的基础上，拓展新适应症糖尿病足。神经生长因子具有加快修复神经损伤，改善血液循环，促进溃疡愈合的作用。小核酸药物STSG-0002针对乙肝病毒研发，以重组腺相关病毒rAAV为载体，递送系统相对稳定。临床前研究结果显示，STSG-002在降低HBV相关抗原效果优于恩替卡韦，目前一期临床进展顺利。 风险提示 研发进展不及预期、市场竞争加剧、研发资金短缺以及董监高减持等风险。 目录 背景：全球疫情再起，疫苗、针对病毒与免疫调节药物三者皆需 ？ 2021年11月以来，全球新冠疫情再起，住院患者数重现上升 ？ 应对新冠住院重症患者，免疫调节剂成为救命必须 ？ 转型阶段研发投入增加，加速构建完整药物研发体系 ？ 免疫调节剂临床稳步推进，或成重症新冠治疗用药 围绕补体系统开展深度研发，抑制剂产品恢复免疫系统稳态 ？ 补体系统的级联反应放大炎症，或至生命危险 ？ 补体激活路径参与者C5a，是抑制促炎进程的理想靶点 ？ 三产品两靶点，新适应症积极拓展中 神经生长因子类持续开发新品，前瞻布局小核酸药物 ？ 小核酸领域积累多年，研发新靶点攻克乙肝病毒 ？ 神经生长因子进一步开发，聚乙二醇产品线深度布局 风险提示 背景：全球疫情再起，疫苗、针对病毒与免疫调节药物三者皆需 2021年11月以来，全球新冠疫情再起，住院患者数重现上升 ？ 自2021年11月以来，全球新冠疫情遭遇Delta毒株；入冬后的更快速传播与新变种Omicron快速传播的双重影响，美国、法国等多国单日新增新冠确诊患者数曾创历史新高。 ？ 虽然多国已普遍接种新冠疫苗，但第三针加强针的接种仍在进行中，新冠住院患者数呈现快速上升态势。 图表1： 部分国家每周新增新冠住院患者快速上升 来源：Our world data，国金证券研究所 图表2：部分国家每百万人新增新冠住院患者显著上升 来源：Our world data，国金证券研究所 ？ 自2022年1月以来，Omicron的新一代变种BA.2(下图3中的21M)快速传播；根据日本研究者在国际权威医学刊物新英格兰医学杂志发表的研究报告，BA.2的传播力与BA.1相当，而毒性是后者35%。而短短2个多月的时间， BA.2已经从零占比上升到全球新冠传播株的26%占比。 图表3：Omicron快速传播，BA.2上升值得关注 来源：Nextstrain.org，国金证券研究所 应对新冠住院重症患者，免疫调节剂成为救命必须 ？ 针对新冠病毒有效的药物，总体可以分为针对人体被病毒感染3个递进的生理变化阶段以及病毒复制的生命周期4个主要环节进行阻断的策略。 图表4：新冠病毒特效药开发全景图（红色仅为用药列举） 来源：NCBI，BMC，Nature，Cell，国金证券研究所绘制 ？ 针对第一阶段，病毒从外部环境进入人体；以及第二阶段，人体自身免疫系统、或其与各种外部药物及治疗手段一起，共同狙击阻断病毒复制的阶段，疫苗，中和抗体与小分子抑制剂是有效手段。而一旦患者进入第三阶段，由于新冠病毒攻击人体细胞的主要靶点是血管紧张素酶2（ACE2），其位于AR信号通路，且在人体诸多脏器细胞高表达，通常进入重症阶段的新冠患者很快处于免疫失衡状态。这时，将需要针对个体进行综合救治，各类免疫调节药物将在此环节发挥作用，比如美国FDA批准的激素类老药地塞米松、免疫抑制的IL-6抑制剂托珠单抗等，都是属于此类。 图表5：舒泰神发展里程碑 来源：公司官网，国金证券研究所 ？ 寻找差异化的新靶点，形成了具有差异化竞争优势的产品管线。公司针对重症感染的单抗产品线以C5a为靶点，开发多种治疗药物，并在化脓性汗腺炎、血管炎、新冠等治疗领域开展研究；STSG-002是具有自主知识产权的全新靶点，用于乙肝患者抗病毒治疗。现售产品舒泰清是治疗便秘的金标准药物；苏肽生，是中国第一个注射用鼠神经生长因子。 图表6： 舒泰神产品研发进度 来源：公司财报，国金证券研究所 转型阶段研发投入增加，加速构建完整药物研发体系 ？ 近年来，公司在转型创新上加大了投入，将大量资金用于产品研发和生产工艺改进。2016-2020年间，公司的研发费用率逐渐提高。根据公司2021年三季报数据，2021年公司研发费用已达2.39亿元，占比营业收入的56.10%。我们认为，随着公司创新管线不断推进、技术平台不断升级以及生产工艺持续增进，预计公司的研发投入将持续增加。 ？ 公司营收主要来自于注射用鼠神经生长因子苏肽生和复方聚乙二醇电解质散舒泰清。2018年，公司主要受到因医保控费、进入重点监控目录等行业政策影响，导致苏肽生销售欠佳，出现收入下滑。2021年，销售收入开始回暖，前三季度销售额4.26亿元，同比增长43.93%。2020年，由于公司逐渐加大的研发投入以及由于疫情导致的销售额下降，公司出现了归母净利润为负的情况，2021年前三季度归母净利润为-1.26亿元。 ？ 公司拥有一只多元化、具备国际化视野的药物开发团队。研发人员大多拥有医学、药学背景，以及在跨国药企工作的经验。2021年，公司共有研发人员299人，其中硕士学历占比58%，博士学历占比16%。 图表7：舒泰神近6年营收、研发与2021年研发团队的硕博员工占比 来源：公司财报，国金证券研究所 免疫调节剂临床稳步推进，或成重症新冠治疗用药 ？ 全球新冠疫情仍处于反复阶段。截至2022年3月14日，在全球接种新冠疫苗高达110亿剂的情况下，全球确诊新冠患者已达4.52亿人，死亡病例过602万人。 图表8：新冠病毒全球确诊病例（截至2022/3/14） 来源：WHO官网，国金证券研究所 新变异毒株Omicorn引发全球关注，多位点突变可能会加强病毒免疫逃逸。11月26日，WHO将B.1.1.529命名为Omicorn,该变异毒株含有至少32个突变位点，远远多于beta、alpha突变株。随后，英国、中国香港、以色列等地区相继发现Omicorn感染病例；12月14日，天津检出首个Omicron变异株感染者，Omicron变异株在全球范围内迅速扩散。 当前获批新冠病毒的治疗药物包括中和抗体和小分子药物,针对非重症的新冠患者。目前被FDA批准EUA的中和抗体有四家，分别来自于再生元、礼来与君实、Vir/GSK以及阿斯利康，中和抗体疗法价格相对较贵，需到医院注射用药。获得FDA批准的小分子药物来自于吉利德的瑞德西委以及礼来的巴瑞替尼等。中国获得批准的新冠中和抗体来自腾盛博药。 ？ 当新冠患者发展成为重症，抑制体内过度炎症反应更为重要。重症患者体内往往存在免疫系统的稳态被打破、甚至引发炎症因子风暴等，加重病情。从免疫调节角度开发的新冠药物，包括以色列Bonus BioGroup公司的Exo-CD24以及围绕补体系统开发的舒泰神等。 公司单抗药物管线围绕补体系统，形成了以新冠重症治疗为核心的研发管线，在研项目BDB-001、STSA-1002、STSA-1005均展开针对新冠重症治疗的临床研究。 在对受到冠状病毒感染的H1N1、N5N1、H7N9感染的动物研究中发现，补体系统中大量C5a的产生会使以中性粒细胞为代表的多种免疫细胞趋化至肺部，在肺部形成正向循环式级联反应，诱发炎症因子风暴，形成重症肺炎和急性呼吸窘迫综合征。 当新冠病毒进入患者体内，轻中度时，由于免疫系统的有效调节，感染仍局限于上皮；C5a能够在不引发炎症风暴的情况下募集骨髓细胞，消除部分病毒；但在重症患者体内，病毒引发免疫逃逸，穿过上皮细胞感染内皮细胞，C5a募集的骨髓细胞和内皮细胞释放的大量炎性细胞因子，引发新冠病毒相关因子风暴，导致病情恶化。 图表9：新冠病毒引发的血管损伤中C5a可能的作用 来源：Nature reviews，InflaRx GmbH，国金证券研究所 ？ 新冠疫情爆发初期，公司迅速开展BDB-001治疗新冠病毒相关的研究。2020年1月，公司基于对BDB-001在基础药理作用、临床试验应用的理解，向国家药监局递交BDB-001用于新冠病毒相关疾病的临床研究申请；2月开展临床试验。2020年7月10日，BDB-001开展了全球多中心、开放、随机平行对照的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，目前入组人数超过300人，入组接近尾声。 图表10：BDB-001治疗重症新冠方案 来源：Clinical Trials, 国金证券研究所 ？ STSA-1002与BDB-001是针对相同靶点C5a的单抗，不同的是BDB-001是lgG4嵌合抗体；STSA -1002是由公司自主研发的lgG1全人源单抗，具有全球权益。STSA-1002治疗重症新冠患者的临床试验，分别于2021年7月、9月取得FDA、NMPA批准，进行临床Ⅰ期试验；于2021年9月、2022年1月完成美国、中国首例受试者给药。 ？ STAT-1005是公司自主研发的全人源化lgG4单抗，通过高亲和力特异性结合人GMRα，阻断GMRα与配体GM-CSF的相互作用。研究数据表明，新冠病毒可以引发免疫细胞释放GM-CSF等因子，激活炎症性单核细胞和淋巴细胞，形成细胞因子风暴，加重肺部损伤。因此，中和GM-CSF具有缓解重症新冠患者病情的可能。2021年9月，STAT-1005治疗新冠的临床试验获得FDA批准，现处于临床Ⅰ期阶段。 图表11：STSA-1005作用机理 来源：公司官网，公司公开资料，国金证券研究所 围绕补体系统开展深度研发，抑制剂产品恢复免疫系统稳态 补体系统的级联反应放大炎症，或至生命危险 ？ 补体系统，是由一系列蛋白质组成的人体先天免疫系统的一部分；补体反应，是人体面对感染、细胞凋亡威胁时的一种自我保护机制，参与介导免疫应答和炎症反应。正常情况下，补体系统被激活后，通过产生一系列具有溶菌、溶细胞的酶，消除外来抗原对人体的侵害；然而，补体系统的过度激活会对组织器官造成损伤，引发疾病。补体系统的异常涉及多种疾病，例如败血症、中风、哮喘、癌症等。 图表12：补体系统涉及疾病 来源：Nature Biotechnology, 国金证券研究所 ？ 补体反应过程会介导一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶裂解反应，形成攻膜复合物MAC杀伤靶细胞。补体的活化过程可分成由抗原抗体复合物激活的经典途径、由C3水解产物结合Properdin而激活的旁路途径和由微生物表面的糖类物质激活的凝集素途径。三种途径相对独立又相互联系，都可以合成C3，随后在C3转化酶的介导下，产生C3a和C3b。C3的裂解促进了C5转化酶的形成，进而激活裂解C5产生C5a和C5b，这一行为被称为“终端补体激活”。 图表13：补体系统活化途径 来源：InflaRx，国金证券研究所 补体激活路径参与者C5a，是抑制促炎进程的理想靶点 ？ C5a是一种由74个氨基酸组成的跨度蛋白，是许多急性和慢性炎症的重要参与者之一。C5a与在中性粒细胞上的受体结合时，会被激活并移动到感染源，产生的氧自由基和激活酶对细胞和组织造成损伤，导致器官功能障碍甚至衰竭。此外，C5a能够诱导免疫感受态细胞（例如：树突细胞或者巨噬细胞）的信号级联发生变化、影响T细胞反应和促炎Th1型反应，产生更多的促炎细胞因子等。 图表14：C5a结构示意图 来源：The Journal of Immunology, 国金证券研究所 ？ 根据医药魔方统计，截至2021年底，全球针对C5相关靶点的上市药物数量仅为个位数，大多药物处于在研阶段，尚无针对新冠病毒的补体药物上市。公司最快的补体药物研发已经进入临床II/Ⅲ期阶段。 图表15：全球C5相关靶点药物研究进展 来源：医药魔方，国金证券研究所 图表16：C5相关在研靶点分布 来源：医药魔方，国金证券研究所 图表17：全球C5相关靶点研究概览 来源：医药魔方，国金证券研究所 三产品两靶点，新适应症积极拓展中 ？ 公司在研产品BDB-001注射液，是子公司获取德国InflaRx公司授权许可的C5a单抗药物，由公司的全资子公司，北京德丰瑞，于2015年12月，通过与InflaRx签署《共同开发协议》，获得授予该药物（BDB-001）在中国的独占许可，德丰瑞约定将中国境内BDB-001销售净额的5%交付InflaRx，InflaRx约定将中国境外BDB-001销售净额的1%交付德丰瑞。2016年，公司以1810万欧元认购InflaRx的C轮优先股，支持inflaRx在合作项目上的临床研究支出。 ？BDB-001通过特异性结合C5a，使C5a丧失结合受体的能力，从而抑制炎症级联反应，控制炎症的发展。目前BDB -001开展的临床适应症为新冠病毒、中重度化脓性汗腺炎以及ANCA相关性血管炎。 InflaRx拥有以C5a为靶点的独家技术，公司于2017年在美国纳斯达克上市。公司引入InflaRx的第一代抗C5A单抗候选药物IFX-1，拥有中国权益，即公司的BDB-001。目前InflaRx公司针对IFX-1展开的适应症有新冠、化脓性汗腺炎、ANCA相关性血管炎、坏疽性脓皮病以及骨干细胞癌。 化脓性汗腺炎（Hidradenitis Suppurativa, HS）是一种具有家族倾向、反复发作的慢性炎症性皮肤病，在叶腋、乳房下皱襞、腹部皱襞、腹股沟、臀部和大腿内侧出现疼痛的囊肿以及窦道。针对HS的治疗手段往往存在愈合不佳、常见复发的问题。用于治疗HS的生物制剂仅有阿达木单抗（抗TNF-α单抗），但大约50%的中度至重度HS患者对阿达木单抗没有反应。中国目前尚无治疗HS的有效药物。因此，HS 治疗的临床需求并没有被满足。关于BDB-001注射液用于治疗HS的临床前研究显示出其具有良好的安全性和较强的免疫原性。2018年7月，公司收到了临床试验批件，目前处于临床二期阶段。InflaRx关于治疗HS的临床二期数据表明，加入IFX-1经16周治疗后，脓肿、结节和窦道数量显著减少。 ANCA（抗中性粒细胞胞质抗体）相关性血管炎（AAV）是一种由ANCA介导的以寡免疫复合物沉积的坏死性小血管炎为特征的一组疾病。ANCA通过刺激中性粒细胞释放细胞因子，诱导中性粒细胞产生脱颗粒作用，促进氧自由基和裂解酶释放，破环血管内皮细胞。研究发现，C5a能够诱导炎症相关细胞朝炎症部位聚集和激活，与AAV的免疫发病机制相关。抑制C5a信号通路是治疗ANCA-AAV的潜在手段。2021年8月，公司收到了利用BDB-001治疗ANCA-AAV的临床试验批件，目前处于临床Ⅰ期阶段。InflaRx关于治疗ANCA-AAV临床二期数据表明，加入IFX-1经16周治疗后显示出良好的安全性和耐受性，IFX-1治疗组显示出了更佳的临床缓解。 图表18：IFX-1治疗HS临床二期实验结果 来源：InflaRx官网，国金证券研究所 图表19：IFX-1治疗ANCA-AAV临床二期实验结果 来源：InflaRx官网，国金证券研究所 ？ STSA-1002是公司自主研发的以C5a为靶点的重组抗人C5a的 lgG1全人源单抗。和嵌合单抗相比，全人源单抗具有更低的免疫原性，疗效与安全性更好。STSA-1002是公司具有全球权益、中美双报的项目。 图表20：单抗的分类 来源：Current Clinical Pharmacology, 国金证券研究所 ？ STSA-1005通过特异性结合人GM-CSFα受体并阻断其与配体GM-CSF的相互作用，可以负向调节先天免疫反应。 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是肺泡中的一个稳态因子，当其低水平表达的时候，有助于肺泡巨噬细胞的发育和维持。但是。GM-CSF的过度表达会引发炎症、疼痛、趋化和组织损伤。 图表21：GM-CSF的过度表达与疾病 来源：公司官网，国金证券研究所 神经生长因子类持续开发新品，前瞻布局小核酸药物 小核酸领域积累多年，研发新靶点攻克乙肝病毒 ？ 乙肝是由乙型肝炎病毒（HBV）导致的肝脏感染，是威胁全球健康的主要问题之一。中国是肝病大国，全国现有的乙肝病毒携带者约有8600万人，约2800万是需要治疗的慢性乙肝患者。目前中国抗HBV药物对HBsAg（乙型肝炎表面抗原）和HBeAg(乙型肝炎E抗原)的抑制效果有限，尤其是降低HBsAg抗原水平，存在很大的临床需求。 ？ STSG-0002注射液是以重组腺相关病毒（rAAV）为载体，靶向HBV基因组P区和X区的shRNA（short hairpin RNA）序列表达框的肝噬性复制缺陷重组腺相关病毒。目的基因在细胞中转录生成shRNA, shRNA随后被剪切成单链siRNA(小干扰RNA)，siRNA可以特异性沉默HBV复制相关的pgRNA和HBV蛋白表达相关的sRNA,从而达到阻断HBV病毒复制的目的，降低体内HBsAg、HBeAg和HBc蛋白在体内的水平。 图表22：STSG-0002载体设计及药物机制 来源：公司官网，国金证券研究所 ？ 在乙肝转基因的研究模型中，STSG-0002注射液单次静脉注射HBV-Tg小鼠，结果表明可以剂量依赖性的降低小鼠血清和肝脏中的HBsAg、HBeAg的水平；STSG-0002表现出一定的长效性，且在降低HBV相关抗原方面的效果明显优于经恩替卡韦（常见乙肝抗病毒药物）处理的对照组。 ？ 公司针对STSG-0002的研究始于2003年，这是公司具有自主知识产权的全新靶点。2019年9月，公司获得药监局临床批件，展开单中心、开放性、剂量递增评价STSG-0002注射液对慢性无症状HBV携带者的安全性、耐受性及初步有效性的Ⅰ期临床试验。 神经生长因子进一步开发，聚乙二醇产品线深度布局 ？ 公司的神经生长因子产品苏肽生，是中国第一个鼠神经生长因子领域的国药准字号产品，用于治疗视神经损伤，于2006年获得药监局批文。 神经生长因子（NGF）具有促进中枢和外周神经元生长、发育、分化、成熟的作用，能够加快修复神经系统损伤。针对效应神经元，NGF可以1）影响效应神经元的发育和分化2）维持成熟效应神经元的正常功能3）修复和再生成年动物效应神经元损伤。 ？ 公司基于对神经生长因子作用与糖尿病机制的理解和认知，拓展其在糖尿病足的临床应用潜力。神经生长因子可以修复神经损伤，改善患者的血液循环，促进溃疡愈合。 糖尿病足的形成是由于体内的高血糖环境引起末梢神经迟钝，神经病变使得患者皮肤干燥瘙痒，血糖异常引发血液循环不佳，伤口难愈合，严重感染者甚至有截肢的危险。 我国共有4款注射用鼠神经生长因子上市，分别来自舒泰神、丽珠制药、海特生物和未名生物。根据药智网数据，2020年鼠神经生长因子医院销售数据显示，四家公司的销售格局呈现四分天下的局面，舒泰神占比25%。从2016-2020年的销售总额上看，舒泰神销售总额达38.96亿元，位居第一。 图表23：鼠神经生长因子市场格局 来源：各公司财报，国金证券研究所 ？ 聚乙二醇散类产品，舒泰清，是公司的第二个核心产品；用于治疗功能性便秘；术前肠道清洁准备、肠镜以及其他检查前的肠道清洁准备。舒泰清是国内复方聚乙二醇散类产品中唯一具有两个适应症的产品，成为《中国消化内镜诊疗肠道准备指南》和《中国慢性便秘诊治指南》的一线用药。 在聚乙二醇类产品管线上，公司正在开发利用舒泰清治疗儿童便秘及粪便嵌塞治；并在开发舒泰清产品的口服新剂型，二者均为国内首仿。 舒泰清，为同品类中国市场占有率第一的产品。根据药智网数据，2020年复方聚乙二醇电解质散医院销售占比37%，排名第一；2016-2020年间销售总额达15.8亿元，位列第一。 图表24：复方聚乙二醇电解质散市场格局 来源：各公司财报，国金证券研究所 图表25：获批PD-1价格对比 风险提示 ？ 新冠重症药物研发进度不及预期的风险：BDB-001关于重症新冠治疗的临床试验处于Ⅱ/Ⅲ期阶段，入组即将完成。如若此次临床试验结果不甚理想，和对照组相比，使用BDB-001治疗的实验组未见到明显成效，可能会出现研发失败的风险，导致在研产品无法预期上市。 ？ 市场竞争加剧的风险：尽管目前获批用于新冠治疗的药品数量不多，但是针对新冠治疗的临床试验数量较多。如若在公司研发申报阶段，有多个竞争对手的药物陆续获批上市，则会出现市场竞争加剧的风险。公司可能会存在以更高的成本或者降低价格的方式开拓市场，降低新药利润空间。 ？ 研发资金短缺的风险：预计公司21-23年的营收主要来自于苏肽生和舒泰清，如果这两个产品出现销售不佳，销售额下滑的情况。随着其他研发管线的临床推进，预计将会需要更多的研发资金。若公司未来几年销售欠佳，也没有成功找寻其他的融资渠道，可能会出现研发资金短缺的风险。 根据公司2022年2月18日公告，公司于2021年2月26日收到中国证监会出具的关于同意公司向特定对象发行股票注册的批复，批复自同意注册之日（2月18日）起12个月内有效。 公司取得批件后，由于资本市场环境和融资时机等多方面因素变化，公司未能在批复文件有效期内完成本次向特定对象发行股票事宜，中国证监会关于公司本次向特定对象发行股票注册的批复到期自动失效。 公司公告：“公司目前经营情况正常，本次向特定对象发行股票注册的批复到期失效不会对公司的生产经营活动造成重大影响。根据相关规定，公司后续若再进行新的融资计划，将及时履行相应的审议程序及信息披露义务。敬请广大投资者谨慎决策，注意投资风险。” ？ 公司董监高减持股份的风险。公司持股5%以上股东香塘集团和原持有公司股份0.18%的监事张洪山，2021年至今分别已减持公司股份8%和0.04%；即将完成减持2%和0.03%。 根据公司2021年05月28日、10月11日、12月29日公告，公司持股5%以上股东香塘集团，已于上述日期分别完成对公司股份的减持5%、2%和1%。 根据公司2022年1月12日公告，公司持股5%以上股东香塘集团，即将2022年02月10日至2022年08月09日期间（法律法规规定的窗口期不减持），通过证券交易所集中竞价交易方式减持公司股份合计不超过945.32万股，占公司有表决权总股本的2%。 根据公司2021年8月1日公告，公司原持有公司股份0.18%的监事张洪山，计划减持不过超0.04%股份。11月30日，公司公告该减持完成。 根据公司2022年3月3日公告，公司监事张洪山计划在本公告披露之日起15个交易日后的6个月内，即2022年03月25日至2022年09月24日期间（窗口期不减持），通过证券交易所集中竞价交易方式减持公司股份合计不超过156,594股，占公司目前总股本的0.03%。 原创：赵海春 注：文中内容节选自国金证券医药健康研究中心已公开发布的研究报告，具体报告内容及相关风险提示等详见完整版报告。若因对报告的摘编而产生歧义，应以完整版报告内容为准。 国金医药健康研究中心介绍：国金医药产业研究中心是目前专注于医药产业投资领域的专业服务机构，服务对象面向二级市场、一级市场、产业公司、上市公司、投资投行、产业园区等各种类型投资者。 经过10多年数十位团队成员的建设，国金医药是目前横跨医药产业各级市场最强的研究团队之一。自2008年以来连续8年入围或上榜新财富、水晶球、金牛奖最佳分析师，其中多次荣获第一名。 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