创新药周报:ASCO-GU 2022 前列腺癌药物进展

（以下内容从华创证券《创新药周报:ASCO-GU 2022 前列腺癌药物进展》研报附件原文摘录）
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BRCA是DNA双链断裂（DSB）同源重组修复（HRR）过程中的关键蛋白，携带BRCA1/2突变的人群患恶性肿瘤的风险显著提高，尤其是乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌。研究表明，mCRPC患者的BRCA1/2突变率高于局部及mHSPC患者，其携带HRR相关基因突变的比例高达30%。 后续研究发现PARP抑制剂与BRCA1/2功能缺失突变存在“合成致死”效应，由此出现了对携带BRCA突变肿瘤的全新治疗理念。 奥拉帕利为全球首款获批上市的PARP抑制剂，用于治疗卵巢癌、前列腺癌等，由阿斯利康和默沙东联合开发。本次ASCO-GU大会公布了其一线治疗mCRPC的Ⅲ期临床试验PROpel的积极临床数据。PROpel入组了初次ADT治疗失败后的mCRPC患者（不考虑HRR状态）。患者按1:1比例随机分配接受奥拉帕利（300 mg，bid）或安慰剂+阿比特龙（1000 mg，qd）治疗。试验的主要终点为放射学无进展生存期（rPFS），次要终点包括OS、第二次无进展生存期（PFS2）和首次后续治疗时间（TFST）。 中期分析数据显示，无论HRR状态如何，与安慰剂+阿比特龙相比，奥拉帕利+阿比特龙将疾病进展或死亡风险降低了34%，显著延长了mCRPC患者的rPFS（24.8个月vs 16.6个月；HR=0.66，P< 0.0001）。OS数据尚未成熟，观察到奥拉帕利+阿比特龙组有OS获益趋势（HR=0.86）。 尼拉帕利联合疗法显著降低mCRPC患者疾病进展或死亡风险 尼拉帕利是全球第三款PARP抑制剂，于2017年获得美国FDA批准上市，用于治疗卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌。2016年9月，再鼎医药与Tesaro达成战略合作协议，获得了尼拉帕利在中国市场的独家研发和销售权，2019年在中国获批上市。本次ASCO-GU大会公布了尼拉帕利联合泼尼松治疗有/无HRR相关基因突变mCRPC患者的Ⅲ期临床试验MAGNITUDE数据。MAGNITUDE入组的mCRPC患者既往接受过泼尼松治疗≤4个月。将HRR生物标志物阳性（HRR BM+）：（BRCA1/2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、dms2、PALB2等）和无特定基因突变（HRR BM-）患者按1:1比例随机分配接受尼拉帕利（200 mg，qd）联合泼尼松或安慰剂联合泼尼松治疗组。试验的主要终点为BICR评估的BRCA1/2亚组患者和HRR BM+患者的rPFS，次要终点包括ORR、OS等。 试验数据显示，相较于安慰剂+泼尼松，尼拉帕利+泼尼松显著改善了BRCA1/2亚组和所有HRR BM+患者的rPFS，将疾病进展或死亡风险分别降低了47%（16.6个月vs 10.9个月，HR=0.53）和27%（16.5个月 vs13.7个月，HR=0.73）。 PROTAC：ARV-110治疗AR T878X/H875Y突变mCRPC患者疗效优异 mCRPC的经典治疗药物通过降低雄激素水平（阿比特龙）或阻断雄激素与AR的结合（恩杂鲁胺）发挥作用。在mCRPC患者中，发生AR基因突变或扩增的患者比例显著升高，其中携带AR T878X/H875Y突变的患者超过mCRPC患者的10%。Arvinas研发的ARV-110是首款进入临床研究的AR-PROTAC降解剂。PROTAC分子能够将E3泛素连接酶募集到靶标蛋白（AR）附近，为靶标蛋白“贴上”泛素“标签”。而在细胞中，打上泛素“标签”的蛋白将被送入蛋白酶体进行降解。因此，PROTAC分子能够特异性地促进AR的降解，有望克服靶点耐药突变。 2020年公布的Ⅰ期临床数据显示，在经阿比特龙和恩杂鲁胺治疗后疾病进展的mCRPC患者中，ARV-110在T878/H875突变的亚组人群中的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低≥50%（PSA50）响应率为40%（2/5），其中1例患者肿瘤减小达到80%。本次ASCO-GU大会公布了ARV-110的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验的最新数据。试验结果显示，在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验入组的所有携带AR T878X/H875Y突变的患者中，ARV-110治疗的PSA50达到46%（13/28）。并且，ARV-110在治疗线数更少的亚组患者中的PSA50响应率明显高于治疗线数更多的患者。AR-PROTAC药物有望为新型激素药物治疗后疾病进展，且治疗选择较少的mCRPC患者提供有意义的临床获益。Arvinas计划在2022年年底启动一项关键性试验，以获得FDA加速审批。 拜耳AR抑制剂治疗mHSPC患者Ⅲ期临床数据积极 2月18日，拜耳宣布，其口服雄激素受体抑制剂Nubeqa（darolutamide）在治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的Ⅲ期临床试验中获得积极结果。Darolutamide是一种口服雄激素受体抑制剂，具有独特的化学结构，与雄激素受体高亲和力结合，表现出较强的拮抗活性，从而抑制受体功能和前列腺癌细胞的生长。试验结果显示：与ADT加多西他赛治疗组相比，darolutamide联合雄激素剥夺治疗（ADT）和多西他赛（docetaxel）显著增加了mHSPC患者的总生存期，将患者死亡风险降低了32.5%（HR=0.68，95% CI：0.57-0.80；P<0.001）。 本周创新药企涨跌幅 涨幅前5分别为： 联拓生物（+25.19%），金斯瑞（+22.87%），君实生物-U（+21.63%），开拓药业（+16.70%），君实生物-H（+15.39%） 跌幅前5分别为： 三叶草生物（-20.02%），北海康成（-12.29%），万春药业（-10.77%），亘喜生物（-10.34%），传奇生物（-6.49%） Biotech公司最新市值（亿元） 本周，国产新药IND数量为18个： 本周创新药企重点公告 歌礼制药：1、在欧洲多个国家递交利托那韦上市许可申请。2、上海市公共卫生临床中心启动抗恩沃利单抗（ASC22）联合西达本胺在HIV感染者中实现功能性治愈的研究。 复宏汉霖：HLX301（PD-L1/TIGIT双特异性抗体）于澳大利亚用于局部晚期或转移性实体瘤治疗的Ⅰ期临床研究完成首例患者给药。 金斯瑞：传奇生物的LB1901的Ⅰ期临床试验于纽约时间2022年2月11日，收到FDA的邮件通知暂停进行试验，该药品是一项针对恶性CD4+T细胞的试验性CAR-T疗法，用于治疗复发或难治性TCL的成人患者。 三叶草生物：计划于2022年完成其新冠候选疫苗作为通用加强针的开发。 中国抗体：治疗哮喘的Ⅰ类治疗产品SM17新药研究申请获FDA受理，该药品是以IL-17RB为靶点的重组人源化IgG4-κ单抗。 基石药业：普拉替尼（RET抑制剂）用于治疗RET融合非小细胞肺癌和RET变异甲状腺癌的新药上市申请在中国台湾获受理。 迪哲医药：在研产品DZD4205（JAK1抑制剂）获FDA授予FTD，该药品用于治疗复发难治性PTCL。 和誉：在研的泛FGFR抑制剂ABSK091(AZD4547)将与百济神州自主研发的抗PD-1抗体替雷利珠单抗开展针对尿路上皮癌联合治疗的临床研究。 本周全球新药进展 同时靶向多个NASH相关靶点的创新药物获FDA快速通道资格 2月14日，AxcellaTherapeutics宣布，美国FDA已授予AXA1125治疗伴肝纤维化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的快速通道资格。NASH患者因为肝脏中脂肪过度积累，导致炎症损伤和肝纤维化。目前世界上已经有超过1亿NASH患者，目前还没有获得批准的疗法。AXA1125是一种多靶点口服候选药物，目前正在一项针对NASH患者的Ⅱb期临床试验中接受评估，预计在今年获得中期结果。Axcella开创了一种利用内源性代谢调节剂（EMM）组合的新方法，治疗多因素驱动的复杂疾病。该公司的候选产品由EMM和其它衍生物构成，这些分子是多个代谢通路的主要调节因子。该公司的EMM组合可能通过同时作用于多个代谢通路，产生协同效应，从而治疗发病机制复杂的NASH。 口服CGRP受体拮抗剂治疗亚太地区偏头痛患者关键性临床试验结果积极 2月14日，BiohavenPharmaceutical和辉瑞宣布，rimegepant急性治疗偏头痛成人患者的一项Ⅲ期临床试验获得积极顶线结果。Rimegepant是一款小分子口服降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，已获美国FDA批准既可用于急性治疗偏头痛发作，又可作为预防性治疗降低偏头痛发作频率。Rimegepant是首个在亚太地区进行的关键性临床试验中获得积极结果的口服CGRP受体拮抗剂。该试验是rimegepant用于偏头痛急性治疗的第四项Ⅲ期临床试验，该试验达到了其无疼痛和无最困扰偏头痛相关症状（MBS，包括恶心、畏声或畏光）的共同主要终点：单次口服75 mg rimegepant在2小时内显著缓解偏头痛症状并让患者恢复正常功能。并且，该药对许多患者可提供长达48小时的持续疗效。安全性上，rimegepant表现出良好的安全性和耐受性特征，与之前在美国的临床试验结果一致。研究的详细数据将在未来的医学会议上展示。 新型RSV疫苗获FDA突破性疗法认定 2月14日，Bavarian Nordic宣布，美国FDA已授予候选疫苗MVA-BNRSV突破性疗法认定，用于60岁或以上成人的主动免疫，以预防呼吸道合胞病毒（RSV）引起的下呼吸道疾病。该认定基于MVA-BN RSV获得的积极初步临床试验结果，表明相比现有疗法，它可能在临床重要终点上提供显著改善。Bavarian Nordic计划于2022年启动MVA-BNRSV的大型Ⅲ期临床试验。Ⅱ期临床的受试者随机接受MVA-BN RSV或安慰剂单次接种，28天后，用RSV A型毒株对受试者进行鼻内感染。试验达到其主要终点：与安慰剂（n=31）组相比，接种疫苗组（n=30）受试者的病毒载量显著降低。同时，接种疫苗的受试者中通常与RSV感染相关的临床症状显著减轻，MVA-BN RSV疫苗在预防症状性RSV感染方面表现出可高达79%的有效性。 Mirati KRAS-G12C抑制剂NDA受理 2月15日，MiratiTherapeutics宣布，美国FDA已经接受该公司为KRAS-G12C抑制剂adagrasib递交的新药申请（NDA），用于治疗携带KRAS-G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。FDA对adagrasib的审评将使用加速批准途径，并且，这一申请将使用FDA的实时肿瘤学审评（RTOR）试点项目。Adagrasib是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。Adagrasib在支持注册的Ⅱ期临床试验KRYSTAL-1中的结果显示。在携带KRAS- G12C突变的晚期NSCLC患者中，adagrasib达到43%的客观缓解率（ORR）和80%的疾病控制率（DCR）。 安进KRAS-G12C抑制剂治疗胰腺癌患者数据积极 2月15日，安进宣布其KRAS-G12C抑制剂Lumarkras（sotorasib），治疗携带KRAS G12C突变的晚期胰腺癌患者的最新疗效和安全性结果。数据显示，Lumarkras表现出具有临床意义的抗癌活性和积极的获益/风险比。接受一线和二线化疗后疾病进展的胰腺癌患者，目前尚无能够提供生存获益的疗法。据估计，大约90%的胰腺癌患者携带KRAS基因突变，其中KRAS-G12C占比1-2%。数据显示，在治疗38名经过多种前期治疗的晚期胰腺癌患者时，Lumakras获得21%的客观缓解率和84%的疾病控制率。接近80%接受治疗的患者已经接受过两种以上的前期治疗。在中位随访时间为16.8个月时，中位缓解持续时间为5.7个月。中位无进展生存期为4个月，中位总生存期接近7个月。 潜在FIC心肌肌球蛋白别构抑制剂Ⅲ期数据积极 2月16日，BMS宣布，mavacamten的一项Ⅲ期临床试验获得积极结果。Mavacamten是一款潜在FIC的心肌肌球蛋白别构抑制剂，用于治疗梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）的内在病理生理学。oHCM是一种慢性进行性疾病，可使心壁增厚，使心脏难以正常扩张并充满血液，导致多种衰弱症状和心脏功能障碍，该疾病也是年轻人心脏骤停的常见原因。造成oHCM最常见的原因是肌节的心肌蛋白发生突变。Mavacamten是一款创新的口服选择性心肌肌球蛋白别构调节剂，靶向oHCM的潜在病理生理学，有望减少患者的心脏过度收缩症状。FDA已授予mavacamten突破性疗法认定，并受理其新药上市申请。公司计划在4月份举行的美国心脏病学会第71届年度科学会议暨博览会上，分享该Ⅲ期临床试验结果。 Breyanzi二线治疗大B细胞淋巴瘤获FDA优先审评资格 2月17日，BMS宣布，美国FDA已授予靶向CD19的CAR-T细胞疗法Breyanzi（lisocabtagenemaraleucel）的补充生物制品许可申请（sBLA）优先审评资格，用于治疗一线治疗失败后的复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。Ⅲ期临床试验结果显示，与标准治疗组相比，Breyanzi组患者在无事件生存期（EFS）、完全缓解率（CRR）和无进展生存期（PFS）上获得了具有高度统计学意义和临床意义的改善，且总生存期（OS）呈现积极趋势。在中位随访时间为6.2个月时，Breyanzi组中位EFS为10.1个月，标准治疗组为2.3个月（HR：0.349，p<0.0001）。 首款口服丙酮酸激酶激活剂获FDA批准 2月17日，AgiosPharmaceuticals宣布美国FDA已批准其新药Pyrukynd（mitapivat）上市，治疗患有丙酮酸激酶（pyruvate kinase）缺乏症，且出现溶血性贫血的成人患者。Pyrukynd是一款FIC的口服丙酮酸激酶激活剂。丙酮酸激酶缺乏症是一类罕见的遗传病，会导致患者出现慢性的溶血性贫血。其背后原因在于PKLR基因突变，影响到了红细胞的丙酮酸激酶活性，从而降低其ATP水平，并使上游代谢产物不断累积，造成红细胞的能量缺失。Pyrukynd能改善血红细胞的能量供应，提高红细胞的健康水平，从而治疗丙酮酸激酶缺乏症成人患者的溶血性贫血。两项关键性Ⅲ期临床试验ACTIVATE和ACTIVATE-T的数据显示：第一项试验中，Pyrukynd在没有定期接受输血的患者内统计显著地提升了血红蛋白的水平；第二项试验中，该疗法为需要定期输血的患者减少了输血的负担，且结果具有统计显著性，并具有临床意义。 ———————————————————— 具体内容详见华创证券研究所发布的报告《华创医药创新药周报20220220》 法律声明： 华创证券研究所定位为面向专业投资者的研究团队，本资料仅适用于经认可的专业投资者，仅供在新媒体背景下研究观点的及时交流。华创证券不因任何订阅本资料的行为而将订阅人视为公司的客户。普通投资者若使用本资料，有可能因缺乏解读服务而对报告中的关键假设、评级、目标价等内容产生理解上的歧义，进而造成投资损失。 本资料来自华创证券研究所已经发布的研究报告，若对报告的摘编产生歧义，应以报告发布当日的完整内容为准。须注意的是，本资料仅代表报告发布当日的判断，相关的分析意见及推测可能会根据华创证券研究所后续发布的研究报告在不发出通知的情形下做出更改。华创证券的其他业务部门或附属机构可能独立做出与本资料的意见或建议不一致的投资决策。本资料所指的证券或金融工具的价格、价值及收入可涨可跌，以往的表现不应作为日后表现的显示及担保。本资料仅供订阅人参考之用，不是或不应被视为出售、购买或认购证券或其它金融工具的要约或要约邀请。订阅人不应单纯依靠本资料的信息而取代自身的独立判断，应自主作出投资决策并自行承担投资风险。华创证券不对使用本资料涉及的信息所产生的任何直接或间接损失或与此有关的其他损失承担任何责任。 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