创新药周报:KRAS抑制剂Adagrasib胰腺癌DCR达100%

（以下内容从华创证券《创新药周报:KRAS抑制剂Adagrasib胰腺癌DCR达100%》研报附件原文摘录）
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KRAS曾被认为是“不可成药”靶点，因为其分子小，表面光滑，几乎没有能够被药物结合的“口袋”。此外，由于KRAS与GTP结合具有极强的皮摩尔级别的亲和性，因此药物很难与GTP竞争结合KRAS。KRAS-G12C突变在失活状态下半胱氨酸暴露，通过小分子抑制剂共价结合降低了 KRAS与GEF的亲和力，阻止GEF催化GTP替换GDP，导致KRAS-G12C被锁定在失活状态。根据这一原理， Mirati Therapeutics设计了KRAS-G12C特异性抑制剂MRTX849（Adagrasib），已经向FDA提交了NDA。 2022年1月21日的ASCO GI会议上，Mirati公布了其KRAS-G12C抑制剂Adagrasib治疗带有KRAS-G12C突变的胰腺癌及其他胃肠道肿瘤的患者的安全性及有效性数据。截至2021年9月10日，临床1/2期试验KRYSTAL-1队列2中入组30名经治的胃肠道肿瘤患者，其中胰腺癌12例、其他类型胃肠道肿瘤18例，均为KRAS-G12C突变，患者每天两次服用600mg的adagrasib。 在可评估疗效的27例患者中，ORR为41%（11/27），DCR为100%（27/27）。安全性方面，30名患者中不良反应率87%，3级不良反应率27%，没有发生4/5级不良反应，没有因不良反应导致停药。 其中10例胰腺癌患者ORR为50%（5/10），DCR为100%（10/10），中位DOR为6.97个月，中位PFS为6.6个月。 17例其他类型胃肠道肿瘤患者ORR为35%（6/17），DCR为100%（17/17），中位DOR为7.85个月，中位PFS为7.85个月。 2021年ELCC会议上，Mirati公布了Adagrasib治疗非小细胞肺癌的数据。KRYSTAL-1临床试验I/II期共入组了79名经治的非小细胞肺癌患者，每天两次服用600mg的Adagrasib。患者中92%接受过PD-1/L1抑制剂治疗。在51名可评估患者中ORR为45%（23/51），DCR为96%（49/51），在确认获得缓解的患者中70%（16/23）肿瘤相比基线缩小40%以上。 2021年ESMO大会上，Mirati公布了Adagrasib治疗结直肠癌的数据。包括临床I/II期adagrasib单药组和临床Ib期adagrasib+ cetuximab联合用药组。截至2021年5月25日，单药组中共46名经治的CRC患者接受治疗，在可评估的45 名患者中，ORR为22%（10/45），DCR为 87%（39/45），中位DOR为4.2个月，中位PFS为5.6个月。安全性方面，不良反应发生率为91%，3-4级不良反应率30% ，未发生5级不良反应。截至2021年7月9日，联合疗法组共入组32名经治的CRC 患者，在28例可评估患者中，ORR为 43%(12/28），DCR为100%（28/28）。 当前进度最快的KRAS-G12C抑制剂是安进的Lumakras（Sotorasib，AMG510），已于2021年5月28日获批上市，用于治疗KRASG12C突变的NSCLC，且患者需经历过至少一种系统治疗。 国内有多款KRAS-G12C抑制剂处于临床I期阶段，包括：贝达药业、加科思、益方生物等。 本周创新药企涨跌幅 涨幅前5分别为： 歌礼制药（+18.53%）复宏汉霖（+11.53%）永泰生物（+9.63%）百济神州-N（+5.37%）北海康成（+4.63%） 跌幅前5分别为： 天境生物（-17.80%）康希诺-U（-16.26%）康希诺-H（-15.47%）万春药业（-15.46%）科济药业（-13.76%） Biotech公司最新市值（亿元） 本周，国产新药IND数量为15个，国产新药NDA数量为1个： 本周创新药企重点公告 贝达药业：BPI-371153胶囊（口服小分子PD-L1抑制剂）拟用于晚期或转移性实体瘤或复发/难治性淋巴瘤患者治疗的药品临床试验申请获NMPA批准。 百济神州：百悦泽（泽布替尼，BTK抑制剂）用于治疗华氏巨球蛋白血症(WM)成人患者的sNDA已获得NMPA受理。 歌礼制药：1、ASC22（恩沃利单抗，皮下注射PD-L1）的美国临床试验申请获批，该药品用于慢性乙型肝炎功能性治愈。2、与老挝PhokamPharmaceutical Import-Export Co.,Ltd签署利托那韦片采购协议，利托那韦是针对病毒蛋白酶的多种口服抗病毒药物的药代动力学增强剂，也是口服抗病毒药物Paxlovid的组成之一。 康方生物：卡度尼利（AK104，PD-1/CTLA-4双抗）联合化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌Ib/II期临床研究结果在ASCOGI2022上发布，ORR:65.9%；DCR:92%；DOR:6.93个月；mPFS:7.1个月；mOS:17.41个月。 复宏汉霖：HLX208(BRAFV600E抑制剂)单药或联合治疗BRAFV600E或BRAFV600突变阳性的晚期实体瘤的1b/2期临床试验申请获NMPA批准。 翰森制药：附属公司江苏豪森药业及上海翰森生物的HS-10382片（1类新药）的临床试验申请获得NMPA批准，该药品拟用于治疗CML。 加科思：JAB-2485（AuroraA抑制剂）针对多种晚期实体瘤患者的I/IIa期临床试验申请获得美国FDA批准。 基石药业：1、择捷美（舒格利单抗注射液，PD-L1单抗）IV期NCLC注册临床研究成果在《柳叶刀-肿瘤学》特邀发表。2、在《柳叶刀-肿瘤学》发表了舒格利单抗治疗III期NSCLC的注册临床研究(GEMSTONE-301)结果。3、舒格利单抗两项重磅III期注册性临床试验完成受试者入组，分别是联合化疗一线治疗无法手术切除的局部晚期或转移性胃腺癌/胃食管结合部腺癌(GEJ)；联合化疗一线治疗无法手术切除的局部晚期，复发或转移性食管鳞癌。 泽璟制药：1、ZG005粉针剂（PD-1/TIGIT双特异性抗体）临床试验申请获美国FDA批准，该药品用于治疗多种实体瘤。 和黄医药：1、将在ASCOGI2022上公布正在进行的呋喹替尼国际I/Ib期研究的最新的分析结果。2、在中国启动HMPL-653治疗晚期实体瘤和腱鞘巨细胞瘤患者的I期临床试验，该药品是一种新型、高选择性及强效的CSF-1R抑制剂，首名患者已于2022年1月18日接受给药治疗。 迪哲医药：DZD9008针对EGFR20号外显子插入突变非小细胞肺癌的II期单臂关键性临床试验申请获得ANSM批准，该药品是针对EGFR/HER220号外显子插入突变的小分子化合物。 三叶草生物：《柳叶刀》刊发研究显示SCB-2019(CpG1018加铝佐剂)在II/III期临床试验证实其预防所有严重程度COVID-19的保护效力。 和誉生物：附属公司上海和誉生物医药科技有限公司已与礼来制药订立一份全球合作及独家许可协议，以进一步针对心脏代谢疾病等未被满足医疗需求的重大疾病中的未公开靶点，在新型小分子药物的发现、开发及潜在商业化领域开展合作。 本周全球新药进展 Enhertu治疗HER2耐药乳腺癌获FDA优先审评 1月17日，阿斯利康和第一三共宣布，FDA已接受其抗体偶联药物Enhertu（trastuzumabderuxtecan）的补充生物制品许可申请，用于治疗既往接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。该sBLA申请也获得了优先审评资格，PDUFA日期为2022年Q2。这一sBLA是基于在2021年ESMO大会上公布的关键性Ⅲ期临床试验DESTINY-Breast03的数据。在该试验中，与活性对照组相比，Enhertu将既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低72%。根据盲态独立中心审评的评估，接受Enhertu治疗的患者mPFS尚未达到，对照组为6.8个月。Enhertu的OS有明显的改善趋势（HR=0.56），OS数据尚未成熟。 IL-17A/F抑制剂两项Ⅲ期临床达到主要终点 1月18日，优时比（UCB）公司宣布了抗IL-17A/F抗体Bimzelx（bimekizumab）的一项Ⅲ期临床试验的积极中期分析结果。试验达到其主要终点和所有重要次要终点，表明bimekizumab能有效改善活动性非放射学中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）成人患者的临床症状。1月21日，优时比（UCB）再次宣布，Bimzelx治疗活动性银屑病关节炎（PsA）的第二项Ⅲ期临床试验获得积极顶线结果。人源化单抗bimekizumab，能够强效并特异性地中和白细胞介素17A（IL-17A）和IL-17F。IL-17A/F是驱动多种慢性炎症的两种关键细胞因子。nr-axSpA适应症的临床数据显示：第16周时，与安慰剂相比，bimekizumab组达到试验主要终点，获得国际脊柱关节炎协会评估40%（ASAS40）应答的患者比例表现出具有统计学显著性和临床意义的改善。PsA适应症的临床数据显示：第16周时与安慰剂相比，更多接受bimekizumab治疗的患者达到美国风湿病学会（ACR）50应答标准（疾病体征和症状较基线改善50%以上）。优时比计划在今年Q3提交bimekizumab治疗中轴型脊柱关节炎（axSpA）和PsA的监管申请。 阿斯利康PD-L1联合CTLA-4一线治疗肝癌Ⅲ期达到终点 1月18日，阿斯利康宣布，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（durvalumab，Imfinzi）与抗CTLA-4抗体tremelimumab联用，在一线治疗不可切除的肝细胞癌患者的Ⅲ期临床试验中与活性对照相比，显著延长患者的总生存期。Ⅲ期临床HIMALAYA试验中，患者首先接受一次tremelimumab和Imfinzi的联合给药，然后每隔4周接受Imfinzi的单药治疗。这一给药方案旨在刺激T细胞激活的同时，减少CTLA-4抗体的毒副作用。试验结果显示，接受这一给药方案治疗的患者，与活性对照组相比，死亡风险降低22%（HR=0.78）。中位总生存期为16.4个月，活性对照组为13.8个月。大约31%的患者在接受治疗3年后仍然存活，对照组的生存率为20%。Tremelimumab和Imfinzi组合的ORR为20.1%，高于对照组的5.1%。 K药联合疗法二线治疗肝癌达到Ⅲ期临床主要终点 1月19日，默沙东宣布，Keytruda与最佳支持治疗（BSC）联用，在接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌亚洲患者中，与安慰剂+BSC相比，显著改善患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。KEYNOTE-394的随机双盲，含安慰剂对照的Ⅲ期临床试验在亚洲患者中展开，患者曾经接受过索拉非尼治疗或基于奥沙利铂的化疗。试验结果显示，与安慰剂+BSC相比，Keytruda+BSC使患者死亡风险降低了21%。Keytruda+BSC治疗组患者的中位OS为14.6个月，而安慰剂+BSC治疗组患者为13.0个月。此外，Keytruda+BSC将患者疾病进展或死亡风险降低26%。Keytruda+BSC组的ORR为12.7%，安慰剂+BSC组的ORR为1.3%。 再生元PD-1抗体联合化疗一线治疗NSCLC递交sBLA 1月19日，再生元宣布，FDA已接受PD-1抑制剂Libtayo（cemiplimab）的补充生物制品许可申请（sBLA），用于联合含铂双重化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。本次sBLA递交基于一项Ⅲ期临床试验获得的积极结果。入组患者（n=466）患有局部晚期或转移性的鳞状或非鳞状NSCLC，无论PD-L1表达水平或肿瘤组织学如何，且无ALK、EGFR或ROS1突变。Libtayo联合含铂双重化疗，与单独化疗相比，显著改善患者的总生存期（OS）。Libtayo+化疗组患者中位OS为22个月，而对照组的中位OS仅为13个月。安全性上，在Libtayo+化疗组（n=312）和单独化疗组（n=154）的患者中，分别有5%和3%的患者因不良事件（AE）而中止治疗。 Keytruda/Lenvima组合疗法治疗子宫内膜癌Ⅲ期试验完整结果公布 1月20日，默沙东和卫材在《新英格兰医学杂志》上公布了一项关键性Ⅲ期临床试验的积极结果。试验结果达到其双重主要终点，即与化疗相比，接受Keytruda与口服多受体酪氨酸激酶抑制剂Lenvima联合治疗的晚期子宫内膜癌患者，在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面均表现出显著改善。去年7月，FDA已完全批准该联合方案治疗晚期子宫内膜癌，这些患者不具有微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR），接受既往全身性治疗后出现疾病进展，并且不适合接受根治性手术或放疗。在该Ⅲ期临床试验中，827例患者以1：1的比例随机接受Keytruda+Lenvima，或化疗（多柔比星或紫杉醇）治疗。试验数据显示，相比化疗组，Keytruda/Lenvima组的中位PFS（7.2个月 VS.3.8个月）和中位OS（18.3个月VS. 11.4个月）都显著更高。安全性上，Keytruda/Lenvima组有88.9%的患者发生3级或以上不良事件，化疗组的患者比例为72.7%。 hATTR-PN的RNAi疗法Ⅲ期临床数据积极 1月21日，Alnylam Pharmaceuticals宣布，在研RNAi疗法vutrisiran的一项Ⅲ期试验获得积极结果。并且，vutrisiran组患者的血清TTR降低相对另一款获批RNAi疗法patisiran，达到了非劣效性标准。Vutrisiran已被美国FDA授予快速通道资格，PDUFA目标日期为2022年4月14日。hATTR淀粉样变性是一种遗传性、进行性导致衰弱的致死性疾病，由TTR基因突变引起。患者诊断后的中位生存期仅为4.7年。Vutrisiran是一种在研皮下给药RNAi治疗药物，它通过靶向和沉默特定的mRNA，阻断野生型和变体转甲状腺素蛋白的产生。Vutrisiran基于Alnylam的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计，增加了效力和代谢稳定性。该Ⅲ期临床试验入组了164例hATTR-PN患者，以3：1的比例随机接受每三个月一次25 mg vutrisiran（n=122）皮下注射，或每3周一次0.3mg/kg patisiran（n=42）静脉输注，治疗持续18个月。结果显示：Vutrisiran组（n=122）相对基线平均改良神经病变损害评分（mNIS+7）相对基线降低0.46分，安慰剂组（n=77）平均增加28.09分；48%的Vutrisiran组患者表现出mNIS+7改善，安慰剂组这一比例只有4%；Vutrisiran组患者评估生活质量的Norfolk QoL-DN评分相对基线平均降低1.2分，安慰剂组平均增加19.8分；57%vutrisiran组患者生活质量相对于基线出现改善，安慰剂组为10%。 ———————————————————— 具体内容详见华创证券研究所发布的报告《华创医药创新药周报20220123》 法律声明： 华创证券研究所定位为面向专业投资者的研究团队，本资料仅适用于经认可的专业投资者，仅供在新媒体背景下研究观点的及时交流。华创证券不因任何订阅本资料的行为而将订阅人视为公司的客户。普通投资者若使用本资料，有可能因缺乏解读服务而对报告中的关键假设、评级、目标价等内容产生理解上的歧义，进而造成投资损失。 本资料来自华创证券研究所已经发布的研究报告，若对报告的摘编产生歧义，应以报告发布当日的完整内容为准。须注意的是，本资料仅代表报告发布当日的判断，相关的分析意见及推测可能会根据华创证券研究所后续发布的研究报告在不发出通知的情形下做出更改。华创证券的其他业务部门或附属机构可能独立做出与本资料的意见或建议不一致的投资决策。本资料所指的证券或金融工具的价格、价值及收入可涨可跌，以往的表现不应作为日后表现的显示及担保。本资料仅供订阅人参考之用，不是或不应被视为出售、购买或认购证券或其它金融工具的要约或要约邀请。订阅人不应单纯依靠本资料的信息而取代自身的独立判断，应自主作出投资决策并自行承担投资风险。华创证券不对使用本资料涉及的信息所产生的任何直接或间接损失或与此有关的其他损失承担任何责任。 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