【招银研究|行业深度】生物医药之创新药——ADC行业加速发展,中国力量不容忽视

（以下内容从招商银行《【招银研究|行业深度】生物医药之创新药——ADC行业加速发展,中国力量不容忽视》研报附件原文摘录）
　　作者：招商银行研究院 战略客户部 授信审批部 ■ ADC药物概览。ADC药物主要是由抗体、连接子和有效荷载组成的精准靶向释放药物，在肿瘤治疗中也是精准靶向化疗药物。ADC药物发展历史已经长达百年，但随着技术的逐步成熟，近年来迎来研发热潮。 ■ ADC药物迎来快速发展期，市场空间广阔。ADC药物2023年市场销售超百亿美元，2018-2022年复合增速超40%，预计2030年有望达到647亿美元，已经成为全球创新药市场重要的细分技术领域。研发方面，全球已有超过1000个ADC新药研发，377个处于临床阶段，14个获批上市。第一三共Enhurtu在晚期乳腺癌中优异的临床数据，也掀起全球交易热潮，多家MNC均将ADC作为核心方向。 ■ 中国企业已经成为ADC研发的核心力量。国内虽然起步较晚，但快速跟随的策略下，已经成为全球核心参与者，国产ADC新药占全球的43.8%。临床III期的国产ADC新药占比达56%。ADC药物结构复杂，可做修饰改造的方式多样，相对而言也更适合国内企业。因此，国产ADC新药数据优异，多个产品获CDE/FDA特殊审评通道，license out热潮兴起，已成为国产创新药最受追捧的细分领域。此外，双抗ADC已经成为ADC领域中新的细分赛道，基本以国内玩家为主，百利天恒进展最快，优异临床数据下，84亿美元license out给BMS。 ■ 发展趋势：着眼未满足临床需求，差异化研发造就新机遇。ADC新药研发可以通过技术升级改造，国内头部企业已经逐步建立起自身的技术平台。而在创新药研发内卷的背景下，着眼未满足临床，差异化临床研发以及安全性提升也是国产ADC的发展方向。肿瘤免疫疗法与ADC联用市场广阔，未来将成为ADC药物向一线药物进发的主要趋势。此外，双抗ADC也有望成为下一代ADC的新选择。 ■ 客户筛选与银行业务。（本段有删节，招商银行各部行如需报告原文，请联系招商银行研究院或在招银智库中搜索完整行内版报告）。 ■ 风险提示。创新药研发进度不及预期；竞争格局发生较大变化；销售不及预期&融资不畅，企业现金流紧张；License out产品被退货，研发投入压力加大，海外研发进度不及预期；行业政策变动的风险。 相关报告 《生物医药行业之创新药篇——肿瘤创新药：技术升级换代，竞争日趋激烈》 《生物医药之创新药篇2023跟踪——行业调整仍在继续，投资悲观情绪修复》 正文 2020年9月我们发布的《生物医药行业之创新药篇——肿瘤创新药：技术升级换代，竞争日趋激烈》报告中，对于单抗、双抗、ADC和细胞疗法这四类在肿瘤生物药中确定性较强的技术做了介绍。2022年随着第一三共/阿斯利康的HER2 ADC药物Enhurtu III期优异临床数据公布，重新定义了乳腺癌的治疗，也使得ADC药物获得全球市场的青睐，研发和交易火热。中国创新药企在ADC药物研发占比接近一半，临床数据优异，已经成为国产创新药license out交易中的核心资产。也是目前创新药行业整体景气度下行时，逆势发展的方向。因此，本篇研究中，我们将专门对ADC药物进行系统的研究。 ADC药物概览 （一）“魔法子弹”助力肿瘤治疗 1. ADC药物结构及组成 ADC（Antibody Drug Conjugate）药物治疗是将单抗药物和化疗药物治疗优点结合在一起的治疗方法。理论上来说，ADC药物是精准靶向版的化疗。一方面，相对于化疗药物，ADC药物的抗体端提供靶向性，毒副作用更小；另一方面，相比于单抗和靶向小分子药物，ADC药物的靶点选择性更多，药物杀伤肿瘤细胞能力更强，疗效更优。 图1：ADC药物结构和具体组成资料来源：Signal Transduction and Targeted Therapy，招商银行研究院 ADC药物主要是由抗体（Antibody）、连接子（linker）和有效荷载（Payload）组成的精准靶向释放药物。 抗体——特异性识别癌细胞表面特定抗体，从而达到精准识别作用。 连接子——主要是将抗体部分和最终产生癌细胞杀伤作用的有效荷载连接起来。连接子分为可降解和不可降解两大类。 有效荷载——最终起效的小分子化合物，一般是各类细胞毒性药物，即传统化疗药物，也可以是免疫调节剂等。 2. ADC药物作用机制 ADC药物的作用机制。ADC药物进入体内后，先通过抗体部分精准识别肿瘤细胞表面的特异性抗原，识别后通过内吞作用整体进入肿瘤细胞。在肿瘤细胞内，可裂解连接子可以在特定的pH值、蛋白酶以及某些化学物质的作用下裂解释放最终的有效荷载（payload）。而不可裂解的连接子则可以在溶酶体内消化抗体结构，以释放payload，最终杀死细胞。由于部分payload可以穿过细胞膜，进入细胞微环境中，对于相邻的细胞进行杀伤，也就是旁观者效应（Bystander effect）。在旁观者效应的帮助下，即使部分癌细胞表面没有足够的可识别抗原，也依然可以被杀伤，从而达到治疗癌症的作用。 图2：ADC药物作用机理资料来源：Nature reviews drug discovery （二）ADC药物发展历史 1. ADC药物研发历史 ADC药物发展历史已经长达百年，近年来取得快速发展。1910年Paul Enrich首次提出“魔法子弹”的概念，也是ADC药物概念的前身，然而由于技术的不成熟，一直都没有什么太大的进展。1967年，ADC概念首次被提出，随着后续杂交瘤技术的开发、单抗人源化改造技术的成熟等，2000年，第一个ADC新药Mylotarg获批上市治疗急性淋巴细胞白血病。 但Mylotarg属于第一代ADC药物，稳定性差且毒性较高，因此，2010年由于严重的副作用退市。ADC药物研发也陷入了沉寂期。2011年后，随着Adcetris、Kadcyla上市，药品销售规模不断走高，ADC药物又引发了业内的兴趣。而随着第三代ADC技术的成熟，ADC迎来了上市高峰期，2019-2022年间又有10个ADC新药上市销售。而现在，随着ADC技术的成熟，上百种ADC药物已经处在临床研发阶段。 图3：ADC药物发展史资料来源：Signal Transduction and Targeted Therapy，招商银行研究院 全球共有15个ADC药品获批上市，但商业化/验证性临床不顺，已有两个产品撤市。截至目前，全球共有15个ADC药物获批上市。包括14个新药和1个生物类似物。获批上市的ADC药物中，80%的产品都是在美国首发上市。在已上市的药物中，阿斯利康的CD22 ADC药物Lumoxiti，虽然在美国和欧盟成功上市。但由于副作用相对较大，被FDA打上黑框警告。而在疗效方面，也没有表现出比现有疗法的优效性，因此商业化进程不顺，销量低迷。也最终导致了该产品在美国和欧盟市场撤市。而GSK的Blenrep虽然2020年通过加速批准途径获批上市，但在验证性临床试验中，由于无进展生存期的主要终点并未达到最终撤市。 国内方面，仅有荣昌生物的HER2 ADC新药维迪西妥单抗在中国内地首发上市，用于治疗局部晚期或转移性胃癌。 表1：已上市ADC药物资料来源：Insight数据库、招商银行研究院 备注：*为生物类似物 2. 技术推动ADC药物的研发热潮 Mylotarg作为第一代ADC药物，虽然2000年就首次获批上市，但是由于副作用较大，2010年撤市。在第一代ADC技术中，抗体选用鼠抗或嵌合化的人源抗体，免疫原性较大。其次，连接子部分也不稳定，使得毒素分子在血液循环过程中，还未到底目标区域就会脱落，导致副作用较大。此外，第一代ADC药物采取随机偶联的方式，linker主要与抗体分子上赖氨酸、半胱氨酸残基反应。最终的ADC产物中，毒素与抗体的比例（DAR）不可控，一般在0-8之间，也就使得ADC产物是一个混合物，从而使得治疗窗口较窄，毒性较高。 表2：ADC药物演化过程 资料来源：Signal Transduction and Targeted Therapy，招商银行研究院 备注：DAR值为Drug Antibody Ratio，即为有效荷载/抗体的比例 技术推动ADC药物的研发热潮。随着抗体、连接子、毒素以及偶联方式的改进，第二代ADC药物，相对来说，靶向性增强而免疫毒性相对较低。但由于偶联方式仍为随机偶联，因此，DAR值仍然较宽，均一度较差。而随着随机偶联逐步发展为定点偶联，以及随机偶联方法学的进一步改进，ADC产品的DAR值更加均一可控。而随着更多毒素分子的发现，现在的ADC分子稳定性和药代动力学都得到改善，更多的毒素也给研发企业在针对不同适应症和靶点时有了更多元的选择。 ADC药物迎来快速发展期，市场空间广阔 （一）ADC药物市场规模快速扩大 ADC药物2022年销售额达79亿美元，2018-2022年复合增速40.4%。ADC药物市场规模在近几年得到快速增长，尤其是第一三共的HER2 ADC药物Enhurtu在2019年获批后，随着适应症的拓展和市场开拓，迅速从2020年的0.14亿美金销售拓展到了2023年的24.56亿美金，成为最畅销的ADC药物。不同于第二代ADC药物Kadcyla和Adcetris的销售额增速较慢，基本已到达销售峰值，第三代ADC药物仍处在持续放量中。 表3：部分已上市ADC新药销售情况/亿美元资料来源：药渡数据库、招商银行研究院 据2023年药明合联招股说明书预测，全球ADC药物市场已经从2018年的20亿美元，迅速提升至2022年的79亿美元，年复合增速40.4%。而随着上市药物的不断开拓市场以及新产品上市的带动，预计2030年全球ADC药物市场规模647亿美元，2022年到2030年的年复合增长率为30.0%。 国内市场空间充足，值得期待。而据科伦博泰招股说明书预测，国内ADC药物市场将从2022年的8亿元，以72.8%的年复合增速扩展到2030年的662亿元。虽然中国市场受到医保谈判的影响，之前创新药的销售并不及预期，但是人口老龄化的背景下，国内市场对于创新药的需求仍在。ADC药物作为精准化疗的产品，未来有足够多的机会替代超1400亿元的化疗药物市场。相比2022年8亿元的销售规模而言，市场空间充足。 图4：全球ADC药物市场规模资料来源：药明合联招股说明书，招商银行研究院 图5：国内ADC药物市场规模资料来源：科伦博泰招股说明书,招商银行研究院 （二）ADC赛道火热，研发热度高 根据Insight数据库，目前全球共有超1000个ADC新药。其中，68%的ADC新药仍处于临床前阶段。377个新药处于临床研发当中，14个获批上市，5个ADC新药处于申请上市阶段。 而从全球ADC临床研发靶点来看，共有100个靶点处在研发中，其中78个靶点有产品进入临床阶段。19个已上市/即将上市的新药分布在12个靶点上，其中HER2靶点已有3款新药上市，CD22靶点也有2款药物上市。 进入临床阶段的新药中，46.7%的新药集中在TOP10靶点上。已上市/即将上市药物的靶点有8个属于TOP10靶点，目前研发仍以已验证的靶点为主。其中，HER2、TROP2仍是研发的重点，分别有83和58个相关新药，进入临床的分别有41和23个。EGFR、CLDN18.2、B7-H3、MET虽然还没有新药获批上市或即将上市，但由于这类靶点符合ADC药物的需求（肿瘤特异性高&内吞性良好&多癌种潜力），叠加目前进度较快的产品临床数据较为优异，目前已经成为市场研发的核心靶点。 此外，除TOP10靶点或者已上市确定性高的靶点外，许多企业仍在挖掘新的ADC药物靶点。 图6：全球ADC新药情况资料来源：Insight数据库，招商银行研究院 图7：全球临床研究TOP10靶点资料来源：Insight数据库，招商银行研究院 （三）Enhurtu临床数据优异，掀起全球交易热潮 Enhurtu优异数据重新定义晚期乳腺癌治疗格局。2022年ASCO大会上，第一三共/阿斯利康的HER2 ADC(Enhurtu)的III期临床结果公布，全治疗人群中，Enhurtu将中位无进展生存期（mPFS）提高近一倍（9.9个月vs 5.1个月），而在HER2低表达人群中，mPFS提高近3倍（8.5个月vs 2.9个月）。这也是全球首个HER2低表达乳腺癌治疗的阳性结果，重新定义晚期乳腺癌的治疗格局。 此外，针对上一代HER2 ADC产品Kadcyla，Enhurtu在DESTINY-Breast03中也做了进一步头对头研究。在二线治疗HER2阳性、不可切除或转移性乳腺癌患者中，Enhurtu的mPFS相对于Kadcyla提高进四倍（28.8个月 vs 6.8个月），客观缓解率ORR也提高超一倍（78.5% vs 35.0%）。 图8：Enhurtu对比化疗治疗乳腺癌全人群mPFS数据资料来源：第一三共官网 图9：全球ADC药物Out-license交易资料来源：药明合联2024JPM,招商银行研究院 受益于Enhurtu的惊艳数据，2022年后，ADC赛道out-license交易火热。根据药明合联2024 JPM大会上公布的数据，全球ADC药物的对外授权交易已经从2018年的7起，增长至2023年的51起。总交易额方面，也从2018年的8亿美元，迅速增长至2023年的555亿美元，年复合增速133.5%。2022年随着第一三共Enhurtu的优异数据公布，全球掀起ADC交易热潮，当年ADC对外授权交易数同比增长270.6%，交易总金额同比增长238.3%。根据IQVIA数据，2023年肿瘤领域共发生了12项总额超20亿美元的大型交易，ADC占据其中6项。 2024年JPM大会上，TOP10 MNC中除诺华以外，其余9家企业均把ADC作为核心发力方向。其中，默沙东在2022-2023年分别以超118亿美元和超220亿美元的总价从科伦博泰和第一三共引入了共12款ADC药物，未来持续推近ADC/肿瘤疫苗与帕博利珠单抗（K药）联用。 表4：近年来MNC收购ADC企业资料来源：公开资料收集、招商银行研究院 MNC出手并购ADC先驱企业。此外，近年来，除了ADC对外授权的火热。MNC也纷纷出手收购ADC领域的知名先驱企业。其中最重大的事件就是辉瑞2023年以439亿美元收购Seagen，这也表明辉瑞对ADC市场的重视，也直接推动了ADC交易市场的火热行情。2023年底，艾伯维也以101亿美元收购ImmunoGen。至此，ADC行业的三家先驱公司，Immunomedics、Seagen和ImmunoGen均被MNC纳入麾下。 中国企业已经成为ADC研发的核心力量 （一）国内企业积极布局ADC，靶点集中度相对较高 国内起步较晚，但快速跟随策略下，已经成为全球核心参与者。根据Insight数据库全球新药研发数据，国产ADC新药共519个，占全球的43.8%，已经成为全球ADC研发的核心参与者。进入临床的国产ADC共155个，占全球的41.1%。虽然国内ADC起步较晚，获批上市的ADC新药仅一个。但国内参与热情高，快速跟随模式下，研发推动速度快，临床III期的国产ADC新药占比达到56%，国产ADC新药将逐步迎来上市高峰。 国产ADC新药靶点相对更加集中。靶点方面，国产ADC新药覆盖了89个靶点，其中有38个靶点已有产品进入临床。但相对全球市场来说，TOP 10靶点集中度更高，65.8%的临床产品都集中在TOP 10靶点中。国内临床TOP 10靶点与全球临床TOP 10靶点高度相似，唯一差异的TF靶点，也是有相关ADC产品上市的靶点，国内对于强确定性的靶点研发内卷度相对较高。 图10：全球ADC新药临床情况资料来源：Insight数据库，招商银行研究院 图11：国内临床研究TOP 10靶点资料来源：Insight数据库，招商银行研究院 （二）国产ADC新药数据优异，多个产品获特殊审评通道认定 FDA已经开通“优先审批”“突破性疗法”“快速通道”和“加速审批”四个特别通道，CDE也开通了“突破性疗法”和“优先审评”两个特别通道，以对中美两地新药从开发到上市的不同阶段予以支持。一般来说，获得特殊审评通道认定的药物或是针对未满足临床需求或者初步临床数据优异，药物存在一个或多个“临床有意义”的终点。特殊审评通道的认定，有利于新药临床研发速度的加快，也是监管部门对临床新药的认可。 表5：获批FDA/CDE特殊审评通道的国产ADC药物情况资料来源：公开资料搜集，招商银行研究院 ADC作为国产创新药的重点突破方向，已有诸多优异的临床数据读出。而且不同与以往PD-(L)1单抗的研发内卷模式，ADC领域中，适应症相对较为分散，差异化研发基础下，多个产品具有BIC/FIC的潜力。目前，已经有20个国产ADC新药获批FDA或CDE特殊审评通道认定。靶点中既有已有产品上市的HER2、TROP2、Nectin-4、FRa、CD79b、TF和CD20等确定性高的产品，国产ADC药物通过更好的临床数据竞争BIC。也有EGFR、CLDN18.2、MSLN、HER3等新兴靶点，如果临床顺利，有望成为FIC的产品。 （三）国产ADC新药受到海外追捧，license out热潮兴起 国产ADC分子license out交易快速增长，已经成为国产创新药最受追捧的细分领域。2021年荣昌生物的维迪西妥单抗以首付款2亿美元及总额26亿美元的价格将海外权益授权给Seagen，率先实现高额出海。随着Enhurtu带来的ADC药物交易热潮叠加国产ADC药物进展快、临床数据优异，海外授权迎来高峰。2022年共有5笔交易达成，首付款2.92亿美元，总交易金额140.16亿美元。2023年，国产ADC分子出海热潮更盛。全年共有13笔交易达成，首付款达到16.83亿美元，总交易额更是高达205.51亿美元。首付款和交易金额同比增长476.4%和46.6%。 此外，ADC也是去年国产创新药license out的核心产品，首付款和交易金额占比分别达到58.7%和45.1%。ADC已经成为2023国产创新药最受追捧的细分领域。 图12：2019-2024年至今国内ADC药物license out情况资料来源：Insight数据库，招商银行研究院 备注：截至2024年3月27日 图13：交易时研发状态资料来源：Insight数据库，招商银行研究院 首付款金额高&持续完成多笔license out，凸显海外合作方对国内ADC产品的认可。合作披露交易额的交易来看，科伦博泰、礼新药业、映恩生物、宜联生物、豪森药业和石药集团，分别完成了2笔及以上的交易。国产ADC药物交易中，超50%的交易首付款超过5000万美元，其中百利天恒、科伦博泰、豪森药业、映恩生物和荣昌生物的ADC药物均超过1.5亿美元，凸显海外合作方对产品本身的认可。 交易时药品多处于早期临床研发状态，靶点相对多元化。从交易时的研发状态来看，除荣昌生物的维迪西妥单抗在交易时已经获批上市，其他多处于临床I期左右，这也表明了合作方对国产ADC分子的潜力看好。靶点方面，除了已经上市验证过的热门靶点外，B7-H3、B7-H4、GPRC5D和MSLN等新兴靶点也得到了海外合作方的极大兴趣。 除license out交易外，已有优质ADC创新企业被并购。4月3日，Genmab公告以18亿美元现金收购专注于ADC技术的普方生物制药（苏州）有限公司，也是国内ADC biotech企业首次被并购。收购价格刷新国内biotech企业被海外收购最高价。 表6：国产ADC 境外交易资料来源：Insight数据库，招商银行研究院 （四）双抗ADC成为新的细分赛道，基本以国内玩家为主 双抗ADC以国内玩家为主，百利天恒进展最快。双抗ADC现在逐渐成为ADC行业新的细分赛道之一。不同于以往的ADC仅结合单一靶点，双抗ADC可以同时结合2个靶点，既可以增强特异性，提升治疗效果还可以克服单靶点表达下降带来的耐药性问题。 目前，全球共有79个双抗ADC在研，55个为国产ADC产品，其中16个进入临床阶段，7个为中国制造。进入临床II期及以上的产品共有4个，3个为中国制造。其中，临床进展最快的是百利天恒的EGFR/HER3 ADC（BL-B01D1）和康宁杰瑞的双靶点HER2 ADC(JSKN-003)，已经在国内开展临床III期实验。 优异的临床数据下，百利天恒license out首付款创纪录。根据2023年ASCO的数据，百利天恒的BL-B01D1针对EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者（既往接受过EGFR-TKI治疗）的客观缓解率（ORR）高达63.2%，针对EGFR野生型的NSCLC患者（既往接受过含铂化疗，90%接受过抗PD-(L)1治疗），ORR也达到了44.9%。为NSCLC耐药患者的后线治疗提供了新的方案。因此，2023年底该分子也以8亿美元首付款，总价84亿美元的价格将海外合作开发权益授权给了BMS，刷新国产创新药license out首付款最高纪录。 发展趋势：着眼未满足临床需求，差异化研发造就新机遇 国内创新药研发内卷的背景下，ADC药物研发已经从产品技术改造升级、临床适应症选择以及药物联用多方面着手，着眼于未满足的临床需求，通过提升安全性和药物疗效等多个方面，差异化研发推动创新药上市。 （一）创新ADC技术升级改造 创新ADC药物的研发主要靠靶点、抗体、连接子、有效荷载和偶联方式等5个关键方向。 靶点：优异的ADC药物靶点，需要只在肿瘤细胞表面特异性表达或者在肿瘤细胞表面高表达，以此来减少非靶向毒性。其次，不能是分泌型抗原，即该靶点不能分泌到血液循环中从而降低特异性结合。此外，由于ADC药物需要通过内吞作用进入体内，因此需要靶点本身可以介导内吞作用。 抗体：目前抗体部分是各家产品的核心差异部分。优异的ADC抗体需要特异性跟靶点高效结合，同时增强内吞作用。其次，目前越来越多全人源化抗体应用可以降低免疫原性。此外，半衰期长及稳定性强也是核心标准，可以降低非靶向毒性，扩大药物的治疗窗。 连接子：影响ADC药物稳定性和治疗效果的核心因素。理想的连接子需要在血液循环中高度稳定，减少因有效荷载提前掉落引起的毒副作用。因此，分为可降解和非可降解两种。可降解连接子需要特异性的只在肿瘤细胞内或肿瘤微环境中释放。目前常用的可降解连接子为Seagen的VC-PABC和第一三共的四肽连接子两种。此外，为了避免ADC药物的聚集，从而过早被清除，提高亲水性也是连接子的关键，因此很多ADC企业也在对连接子做亲水性修饰。 有效荷载：静脉注射后，大约仅有2%的ADC可以到达目标肿瘤位置，因此就需要有效荷载具有高活性和高细胞毒性。其次，生理条件下有效荷载需要稳定，以避免脱靶毒性。有效荷载本身也要易于反应，便于偶联在linker上。此外，对于采用可裂解连接子的ADC药物，理想的有效荷载应该具有旁观者效应，适用于靶抗原低表达的肿瘤。目前，常用的有效荷载多为MMAE和Dxd，也有很多企业尝试更多元化的分子。 偶联方式：偶联技术是大分子抗体与连接子和有效荷载的小分子连接在一起的方式，可以决定载药量（DAR）和载药分布等关键属性。目前ADC偶联技术分为两类，一类是利用抗体序列中具备反应活性的氨基酸残基或者链间的二硫键进行非定点偶联。但在技术改造下，非定点偶联的DAR值均一性也已经极大的提高了，纯化后可超过95%。此外也可以通过多种修饰售端在特定位点上引入可供反应的基团，实现定点偶联，从而使得DAR值更均一、ADC分子稳定性更强。 图14：ADC药物设计研发关键因素 资料来源：Signal Transduction and Targeted Therapy，招商银行研究院 除了传统的靶点和抗体筛选外，国内ADC企业大多在连接子、有效荷载和偶联方式等进行化学改造，从而打造自身的ADC技术平台。如恒瑞医药、映恩生物、石药集团、百济神州等公司均在有效荷载部分在第一三共的Dxd基础上做适当的优化改造；普方生物、百奥泰主要是对连接子部分进行亲水性修饰改造；科伦博泰、宜联生物、迈威生物等则是主要在接口处进行改造优化，提升偶联效率；而信达生物和乐普生物则是引入Synaffix的糖基偶联技术进行定点偶联；新码生物则是引入Ambrx的非天然氨基酸定点偶联技术。 （二）着眼未满足临床需求 国内创新药行业自2021年下半年进入调整期，主要原因除了疫情期间的资本泡沫外，还跟行业研发内卷关系巨大。ADC创新药研发时，相对于PD-1/PD-L1研发内卷的情况略有缓解，即使是同一靶点，各企业也选择了未满足的临床需求进行重点开发。 维迪西妥单抗差异化布局，成功上市。HER2 ADC主要适应症为乳腺癌，2020年维迪西妥单抗和百奥泰、东曜药业的HER2 ADC同时处于临床III期，但由于其他两个产品适应症为乳腺癌，且临床结果不及预期，最终并未获批上市。而维迪西妥单抗则选择三线治疗HER2阳性胃癌/胃食管交界处癌这一当时无可靠疗法的适应症，最终成功获批上市。此外，维迪西妥单抗第二个获批上市的适应症二线治疗HER2阳性尿路上皮癌也属于差异化临床需求的典型案例，基于其在此适应症相对优异的数据，维迪西妥单抗也获得FDA和CDE的突破性疗法认定。 Enhurtu优异数据下，HER2 ADC药物差异化布局大有裨益。第一三共的HER2 ADC在乳腺癌治疗数据优异，mPFS基本都提升一倍，重新定义了乳腺癌治疗方案。在此基础上，其他国产药物做出更优异的数据相对较难。因此，FDA获批乳腺癌的难度较大。因此，国产HER2 ADC更多布局未满足临床需求的适应症。除维迪西妥单抗以外，映恩生物的BNT323选择免疫检查点抑制剂治疗后进展的晚期子宫内膜癌作为适应症，已经获得FDA的快速通道和突破性疗法认定。乐普生物也选择乳腺癌合并肝转移作为核心适应症快速推动上市。通过差异化的临床适应症选择，避免跟Enhurtu在其优势适应症上直接竞争，以推动产品获批并在未来上市后找到核心患者群体进行推广。 差异化布局，获批FDA快速通道，加快研发进度。此外，由于Padcev联合K药治疗尿路上皮癌已经FDA获批上市，且数据优异。因此，同靶点的迈威生物的9MW2821选择晚期、复发或转移性食管鳞癌进行探索，也获得了FDA的快速通道。类似的，由于科伦博泰TROP2 ADC在非小细胞肺癌的先发优势以及优异疗效，映恩生物的同靶点药物选择卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌探索。 安全性提升也是研发方向。ADC药物研发中，安全性一直是核心关注的问题。第一三共的Enhurtu虽然在乳腺癌中的数据优异，基本很难超过，但是其仍存在严重的间质性肺炎问题。这也给国产HER2 ADC产品竞争的机会。而Padcev的眼毒性问题，也使得Nectin-4靶点中还有更多竞争。 （三）肿瘤免疫疗法与ADC联用市场空间广阔 以PD-(L)1为代表的肿瘤免疫疗法（IO）已经逐步成为肿瘤治疗的核心药物。但是，该类疗法的单药响应只有20-30%，且仍有耐药性问题。因此，肿瘤免疫疗法与其他药物联用以获得临床收益已经是大势所趋。目前，获批上市的IO疗法多与化疗联用治疗肿瘤。 ADC作为精准化疗方案，IO+ADC联用是IO+化疗的升级版，被认为会是未来的肿瘤治疗主线。联用后，也有助于ADC药物适应症从末线治疗向前线治疗开拓，提升市场空间。 1. Padcev与帕博利珠单抗（K药）联用获批尿路上皮癌一线治疗，开创IO+ADC疗法先河 首发适应症获批单药二线治疗尿路上皮癌。2019年12月，安斯泰来/Seagen共同研发的Nectin-4 ADC药物Padcev获FDA加速批准单药治疗既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂的局部晚期/转移性尿路上皮癌。该疗法相比传统化疗，可将中位数生存时间（mOS）从8.97个月提升至12.88个月。而中位数无进展生存期（mPFS）也从3.71月提升至5.55月。该疗法的获批也为铂化疗和PD-(L)1耐药的尿路上皮癌患者提供了新的治疗方案。该适应症也在2021年获得完全审批通过，销售额迅速提升。 联合K药治疗获批一线治疗尿路上皮癌。2023年4月，受益于III期临床的优异结果，Padcev联合默沙东K药一线治疗尿路上皮癌获FDA上市批准。 主要终点：联合治疗mOS为31.5个月，化疗组16.1个月。mPFS，联合治疗组12.5个月，化疗组6.3个月，患者生存几乎翻倍。 次要终点：联合治疗组ORR为68%（CR 29%，PR 39%），化疗组ORR为44%（CR 12%；PR 32%）； 安全性：三级以上治疗相关副作用发生率，联合治疗为56%，常见斑丘疹、高血糖和中性粒细胞减少。化疗组为69.5%，常见贫血、中性粒细胞减少和血小板减少。 对比其他已获批一线疗法，Padcev联合K药无论在mOS、mPFS和ORR中，均有显著提升。 表7：FDA批准一线治疗尿路上皮癌方案对比资料来源：Insight数据库，招商银行研究院 2. 全球多家企业布局，未来预计将成为主要趋势 根据Insight的数据，全球共有135个IO+ADC临床试验，其中89个临床已经在II期及以上，18个处于临床III期。国产ADC药物中，仅有荣昌生物的维迪西妥单抗+IO疗法及科伦博泰的SKB264+K药联用处于临床III期。 从治疗方案来看，ADC+IO疗法多用于一线及辅助/新辅助疗法。如果临床顺利，成功获批，将极大扩展患者群体和使用时间，从而带动整个ADC药物的市场空间提升。 未来，随着ADC药物逐步上市，预计将有越来越多的IO+ADC疗法进入临床后期。 表8：全球III期IO+ADC项目资料来源：兴业证券，招商银行研究院 （四）双抗ADC有望成为下一代ADC的新选择 已上市ADC药物存在疗效、安全性、耐药等多方面问题，需要更新更优的解决方案。不同于传统的ADC，双抗ADC可以同时结合2个靶点，既可以增强特异性，提升治疗效果还可以克服单靶点表达下降带来的耐药性问题，这些优势使得双抗ADC有望成为下一代ADC技术的新选择。 百利天恒BL-B01D1是全球进展最快的双抗ADC药物、优异的临床数据和创国内创新药license out首付款纪录的表现，也再次验证了双抗ADC的潜力。截至目前，百利天恒已经开展了末线复发/转移性鼻咽癌、二线复发/转移型食管鳞癌、局部晚期、复发或转移性HR阳性HER2阴性乳腺癌和既往经PD-(L)1单抗治疗且经含铂治疗失败的局部晚期或转移性EGFR野生型非小细胞肺癌等四项临床III期实验。 随着BL-B01D1临床研究的不断深入与优异的数据读出，预计也将有更多公司投身双抗ADC的研发中。 客户筛选与银行业务 （本段有删节，招商银行各部如需报告原文，请以文末联系方式联系招商银行研究院或在招银智库中搜索完整行内版报告） （一）客户筛选 1. CDMO:ADC热潮下，ADC CDMO市场空间广阔 图15：全球ADC CDMO市场空间资料来源：药明合联招股说明书，招商银行研究院 图16：国内ADC CDMO市场格局资料来源：弗若斯特沙利文，招商银行研究院 2. 研发企业：择优选择ADC biotech企业合作 （二）银行业务 1. 股权+债权融资服务助力ADC产能建设/管线推进 2. 交易+跨境金融服务优化ADC交易结算 风险提示 创新药研发进度不及预期。创新药研发周期长、风险大，具有较大的不确定性，即使产品进入到临床III期也仍有失败的风险。一般来说，早期临床数据优异&获得FDA/CDE特殊通道认定的产品，获批的概率较高，但随着临床推进和受试患者人数增加，仍有不确定性的风险，仍需长期跟踪药物临床数据。 竞争格局发生较大变化。创新药更新迭代速度较快，针对同一适应症往往会有多款不同技术类型甚至不同靶点的产品同时处在临床研发中。竞品的临床进度以及临床数据有可能会影响后续市场价值，更改产品竞争格局。 销售不及预期&融资不畅，企业现金流紧张。国内创新药销售受医保谈判影响较大，而且随着竞争格局变化，销售不及预期时有发生。目前一二级市场环境较差，融资难度较大。虽然ADC研发热度大，但不同企业间融资能力仍有较大差异。此外，由于之前市场火热，资本甚至政府都在合力推动创新药企拿地建产能，但本身药物研发、销售不及预期，产能过剩，而折旧和摊销等费用也在拖累创新药企。这些均可能加剧企业现金流紧张情况，而从推慢药物研发进度，甚至需要裁减人员和相应管线，未来盈利能力不确定性增加。 License out产品被退货，研发投入压力加大，海外研发进度不及预期。国内ADC产品license out热潮涌现，但从全球合作角度来说，买方研发重点变化&产品研发进度或数据不及预期，均有可能导致产品被退货。因此，在选择企业时优先考虑首付款高的biotech更为重要。退货后，一般来说，国内的企业仍将继续海外研发投入，但存在研发费用自担导致的压力加大，以及海外研发推进速度不及预期的风险。 行业政策变动的风险。医药行业对政策敏感度较高，随着医疗改革持续推进，医药反腐仍在进行，以及短期国内IPO政策的收紧都对企业研发有一定影响。此外，中美宏观经济和中美关系等也对创新药行业影响重大。 -END- 本期作者 招商银行研究院 战略客户部 授信审批部 吴凡 招商银行研究院 行业研究员 wf0215@cmbchina.com 张晓鸿 医养行业战略客户部 客户经理 zhang_xiaohong@cmbchina.com 侯章虎 授信审批部 审贷官 houzhanghu@cmbchina.com 相关报告 《生物医药行业之创新药篇——肿瘤创新药：技术升级换代，竞争日趋激烈》 《生物医药之创新药篇2023跟踪——行业调整仍在继续，投资悲观情绪修复》 转载声明： 1、本报告为招商银行研究院已发布报告的公开版本，报告内容均为原创。 2、如需转载，请提前征得本公众号授权。转载时需要保留全文所有内容，请勿对本报告进行任何有悖原意的引用、删节和修改。 3、转载时请注明出处为“招商银行研究院（ID：zsyhyjy）”，并在“原文链接”中保留原始公众号文章链接。 4、授权方式：请参照文末方式联络招商银行研究院。 注意：未经招商银行事先授权，任何人不得以任何目的复制、发送或销售本报告。 招商银行版权所有，保留一切权利。 责任编辑|余然

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