【92】《Breaking Through》读书笔记:新晋诺奖得主Katalin Kariko亲笔自传,讲述她和mRNA的故事

（以下内容从民生证券《【92】《Breaking Through》读书笔记:新晋诺奖得主Katalin Kariko亲笔自传,讲述她和mRNA的故事》研报附件原文摘录）
　　大家好，这里是汉靓的医药科技前沿的第92期！上期和大家分享了一本关于Moderna，关于mRNA的2022年新书《The Messenger: Moderna, the Vaccine, and the Business Gamble That Changed the World》，这本书中提到了在Harvard致力于干细胞研究的Derrick Rossi，也是Moderna的创始人之一，借鉴了在宾夕法尼亚大学工作的Kariko和Weissman在科学文献中提到的修饰mRNA方法。Kariko和Weissman在mRNA领域的开创性贡献，也让2人共获2023年的诺贝尔生理学/医学奖。 本期节目，和大家分享的是Kariko的自传新书《Breaking Through: My Life in Science》，这本书和上期提到的《The Messenger》一样，目前也只有英文版。 本书中，Katalin Kariko以一种非常真诚的态度和大家分享她各个人生阶段的学习工作经历和心路历程，包括了她的童年、中学、大学，再到婚后带着全家人去美国从事博后工作，并最终在宾夕法尼亚大学成为一名基层科研人员。她58岁那一年，从宾夕法尼亚大学被迫退休，加入生物科技公司BioNetch。后面的故事，我想大家都很清楚，和上期提到的Moderna一样，BioNtech和辉瑞共同研发推广mRNA新冠疫苗，让这家德国Biotech公司一战成名。 读完这本书，让人久久不能平静，Kariko在享誉全球之前，在科研上经历了太多的坎坷和曲折，但她始终一往无前。书中也描绘了她的家庭、婚姻，以及那个让她为之骄傲、获得奥运会金牌的女儿Susan。值得分享的地方很多，但如下几点让我感触最深： 第一部分：如果只用一个词形容Kariko，我会选择“Grit（坚韧不拔）” 合上书籍，脑海中似乎总能浮现出Kariko在不同人生阶段的学习、生活和科研经历，她的前半生是如此的充满艰难险阻，以至于书中的最后，当全世界铺天而来的荣誉涌向她，又似乎显得很不真实。 少时的她家境并不富裕，或者说比较贫穷，Kariko的父亲是一名屠夫，也曾经在那个特殊时期的匈牙利因为“维持社区安全”而丢失了正式工作，被迫给私人家庭打工谋杀。Kariko从小家里没有自来水，住在小镇上一处非常简陋的房子，但是她小小年纪就表现出了不一般的韧性。Kariko在书中不止一次谦虚的提到，她觉得自己非常普通，不属于天赋异禀，所以她异常努力，在书中，她这么写到：“我天生能力的不足，可以通过努力来弥补。我可以更努力地工作，投入更多的时间，做更多的事情，并且更加谨慎地去做。” 早在Kariko小学的时候，她就已经表现出了“坚韧不拔”的特质，小学一二年级，她的成绩总在4分水平左右（满分5分），她就不停地学习和改正，直到三年级起，基本把成绩维持在“5分”。 在匈牙利上大学的Kariko，异常珍惜这来之不易的机会，那时的匈牙利，上大学也并非易事。大学时期的她，经常学习到深夜2点，仅睡眠3-4个小时，累的时候，就在深夜打开窗户，让自己保持清醒，哪怕是寒冷的冬天。 在她在美国马里兰州贝塞斯达市的一所军事医学院担任博后时，远离丈夫和女儿，周末才能开车回家，平时晚上要么在同事家的客厅睡睡袋，要么睡在实验室。在图书馆阅读科学文献至11点图书馆关门，再回实验室做实验也是当时的常态。 更不要提她在宾夕法尼亚大学工作的24年，换过不同的系，申请不到资金资助，研究的方向很难被大部分人理解和尊重，一直是最基层的科研人员，拿着微薄的薪水，被降级过，被轻视过。但是她永远全身心地投入到科研中，多年如一日地过着读文献、做实验的重复生活。 但无论任何时候，她从来没有想过放弃，她坚韧不拔的性格让我想到她就是那种使用“inner scorecard（内心记分牌）”的人，根据自己的价值观和内心的标准来评价自己的成功与否，而不依赖外界的评价或社会标准。 第二部分：Kariko转战多个实验室跌宕起伏的研究经历，也仿佛验证了乔布斯说过的回首过去，那些点滴会连接起来（connecting the dots） 早在1978年，Kariko大学刚毕业有幸到匈牙利科学院的生物研究中心（Biological Research Center）继续深造，并进入了有机化学RNA实验室，一项重要的研究就是把一个叫做2‘-5‘oligoadenylate (简称：2-5A)的RNA分子递送至培养细胞，其中2-5A在抗病毒免疫反应中发挥关键作用。这项研究，不仅让她很早就和RNA结缘，在其他许多科研人员觉得RNA很不稳定很难研究的时候，她却早早拥有了处理RNA的能力。这项研究，也像埋下了一粒种子，让她在很年轻的时候，就隐约感受到了RNA可能作为治疗药物的潜力。 1997年，Kariko在宾大的复印机旁偶遇另外一名科研人员Weissman。他们2个人，一个是RNA专家，一个是研究疫苗的免疫学家，竟然在无意的交谈中碰撞出了巨大的灵感，是否可以把mRNA用于开发新疫苗？想法很美好，但是实际过程依然是一波三折，当他们把mRNA递送至DC细胞（树突状细胞），DC细胞被激活，产生大量的炎性细胞因子，如果这个问题没有办法解决，可能mRNA就永远无法作为潜在的治疗手段。 过去的研究经历再次极大的帮助了Kariko，她刚来美国的时候，曾经在Temple大学的Robert Suhadolnik实验室担任过2-3年的博后，而Robert Suhadolnik又是全球著名的核苷类似物专家，在他的实验室中，Kariko深入的了解到自然界的RNA都会经历一些小的修改。 这段经历让Kariko和Weissman在对大量不同类型RNA的细胞免疫反应进行研究试验后，提出了一个假设：“核苷的修改”可能决定了细胞是否被激活，并最终通过实验成功验证假设。 这项原创突破性的研究，也为2人赢来了2023年的诺贝尔奖。 回首过去，Kariko在匈牙利生物研究中心的工作因药企的撤资而被迫离开。她在Temple大学做博后期间，也因为要转战其他实验室，而被Robert Suhadolnik威胁把她赶出美国，但过去不同实验室的研究经历，多年孜孜不倦的积累，终在最后，成就了突破性的发现。Kariko的经历也仿佛印证了乔布斯说过的，没有人能未卜先知，只有在回望时，这些点滴才会显现，才会连接（connecting the dots）。 第三部分：Keep learning，不迷信权威 书中描述的一件事，让我印象非常深刻。 Kariko在宾夕法尼亚大学工作时，曾有一个非常权威人士来学校演讲，虽然Kariko没有透露这位权威人士的名字，但提到是一位科学传奇人物。当她满怀期待的去参加讲座的时候，得到的却是失望：这位科学巨人，这位曾经站在该领域最前沿的科学巨人因为没有持续学习，知识已经跟不上了。Kariko甚至用了一个比喻，听他的演讲感觉就像打开了几十年前的时间胶囊。 所以，Kariko时刻警醒自己：“无论发生什么，我都绝不能停止阅读，我绝不能。如果我无法继续我的阅读，我将不会进行演讲。” 事实上，Kariko也是一直这么做的。早在匈牙利生物研究中心，她已养成了大量阅读科学文献的习惯，日复一日，年复一年。在她写这本书时，提到她认真track的科学文章已接近9000篇。她的习惯是当她阅读一篇科学文献，她阅读所有的部分，不仅是摘要或者结论，包括文献的所有部分：背景、实验方法、图表以及参考目录。 第四部分：学术界远非完美，也常要攀爬“political ladder”，获得资金资助的压力也常让科学家去追逐热点 即使是在宾夕法尼亚大学这样的全球著名学府，Kariko也无奈的指出，要取得成功，需要很多和科学无关的技能，包括有能力推销自己和自己的工作、需要吸引资金，需要人际交往能力，需要知道如何攀爬“Political ladder”。但Kariko对这些并不感兴趣，她不想玩政治游戏，也不认为她应该这么做。 至于获得项目资助的问题，Kariko其实也一直在努力，曾经有2年的时间，她每个月至少写一篇经费申请报告，但mRNA研究在当时还是太早期，她并没有获得一分钱。最终，“缺少资金”也成为了她在宾夕法尼亚被轻视、被冷落以及被降级的主要原因。 但Kariko是一个非常固执的科学家，尽管面临非常大的压力和困难，她也从来没有偏离初心，她在书中写到，她并不为任何人工作，她的工作在于解决科学问题，她的北极星（North star）就是科学本身。 总之，本书真诚感人，朴实无华简单的语言中透露出一种力量，一种不屈的力量，一种无所畏惧的力量，一种对科学执着的力量。 以上就是我非常想和大家分享的几点。本书不仅适合立志从事和正在从事科研的人，也适合其他领域的从业者。书中提到的不迷信某个大人物，终身阅读和学习，并找到自己的“北极星”，我想，这也适用于我们每一个人。 最后感谢大家收看本期的节目，有兴趣的小伙伴也可以自行阅读这本《Breaking Through: My Life in Science》，我们下期再见！ 往期节目(最近30期）： 【62】IL-6抑制剂：从托珠单抗、Kevzara到天境生物的融合蛋白TJ301 【63】从和黄医药的沃利替尼，详谈c-MET抑制剂 【64】诺华拟97亿美金收购降血脂RANi药物inclisiran，PCSK9单抗何去何从 【65】《组装人》读书笔记：现代器官移植之父斯塔泽的传奇一生 【66】读书笔记之《病毒星球》：从古老的鼻病毒到四十年前的埃博拉，生命本是不断闪转腾挪的DNA 【67】再谈PARP抑制剂：GSK的尼拉帕尼如何向AZ的奥拉帕尼发起挑战？ 【68】阻击埃博拉：从默沙东和康希诺的疫苗到再生元的抗体药物 【69】再谈JAK抑制剂：当辉瑞的托法替尼和Incyte/诺华的鲁索替尼已成重磅药物 【70】读书笔记之《猎药师》：从植物时代到基因工程时代，新药探寻走过了怎样的旅程 【71】Illumina的2019年报解读，兼谈测序龙头如何抗击COVID-19 【72】从Guardant的2019年报&Q1财报，谈液体活检在肿瘤早筛、复发监测等领域的最新进展 【73】读书笔记之《基因泰克》：40年前创立的伟大生物科技公司的传奇经历 【74】一张图展示Illumina的2020Q1业绩&NGS如何抗击COVID-19 【75】CD47系列报告之一：从49亿美金被Gilead收购的Forty Seven说起 【76】读书笔记之《坏血》：硅谷明星血检公司Theranos的崛起和陨落 【77】燃石医学的招股书解读&个人思考（内含和Guardant的比较） 【78】CD47系列报告之二：Trillium、ALX和宜明昂科的Fc融合蛋白 【79】再谈CDK4/6: 从嘉和生物的招股书说起 【80】再谈BCL-2：从亚盛的BCL-2抑制剂和阿斯利康BTK的合作谈起 【81】从Illumina、Guardant、燃石和泛生子的二季报谈NGS行业的最新动态 【82】荣昌生物招股书解读之一：从泰它西普（Telitacicept）谈系统性红斑狼疮新药进展 【83】荣昌生物招股书解读之二：从RC48谈Her2靶向抗体偶联药物（ADC） 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