【山证新产】圣兆药物(832586.NQ)事件点评--盐酸多柔比星脂质体获批,高端复杂制剂研发能力得到印证

（以下内容从山西证券《【山证新产】圣兆药物(832586.NQ)事件点评--盐酸多柔比星脂质体获批,高端复杂制剂研发能力得到印证》研报附件原文摘录）
　　【事件描述】 圣兆药物首款高端复杂注射剂获批。产品于2022年3月25日完成在乳腺癌患者中的随机、开放、两周期、两交叉的生物等效性试验；2022年4月28日公告申请上市许可并获受理；2023年9月15日批准上市，成为公司首款获批的高端复杂注射剂。 【事件点评】 高端复杂制剂研发壁垒较高，多柔比星脂质体获批印证公司在高端复杂制剂领域的研发实力。复杂注射剂行业具备技术壁垒，一致性评价壁垒，原辅料、包材壁垒，资金成本壁垒，人才壁垒等。高壁垒在一定程度上避免企业间的同质化竞争，目前国内从事复杂注射剂研发并已取得阶段性研发成果的企业较少。本次公司取得药品注册批件是公司研发的高端复杂注射剂产品首次获批，批准上市后视同通过一致性评价，标志着公司复杂注射剂大技术平台战略进一步完善，进入研发链条形成闭环、即将开展商业化销售的新阶段。 盐酸多柔比星脂质体广泛应用于抗肿瘤领域，竞品相对较少。盐酸多柔比星脂质体注射液主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等抗肿瘤领域，预计2025年我国抗肿瘤药物市场规模将达到3,579亿元，2022-2025年CAGR为15.3%。盐酸多柔比星脂质体注射液市场规模达51亿元，集中度高、竞争较少，预计2025年市场规模将会达到人民币70亿元，原研药2015年国内注册证到期后未再注册。除公司产品外，目前仅有石药集团、复旦张江、常州金远和浙江智达4款盐酸多柔比星脂质体注射液仿制药在市销售。 圣兆药物的多柔比星产品在技术、质量、产能上具备优势。公司盐酸多柔比星脂质体注射液成功上市，成为前4个通过一致性评价的产品。技术上，公司核心技术具备先进性，脂质体的表征和制备工艺等方面拥有较高的技术壁垒；质量上，公司产品与原研药形态高度一致，体外释放以及体内药代动力学性质与原研药同样具有高度相似性；产能上，公司已和海正药业签订CMO协议，采用可线性放大的油水混合、脂质体挤出技术，批量产能可达到11,000支/批，较当前市场不足5,000支/批的水平优势显著，能够更好应对未来可能面临的集采竞争格局。 【投资建议】 公司专注于复杂注射剂，技术平台及管线布局全面，批量生产与成本优势显著。公司与海正药业签订CMO协议委托生产，拟采取CSO销售模式，产品上市后公司营收规模和结构有望大幅改善。此外，公司在研项目储备丰厚，支撑业绩持续增长。其中，注射用利培酮微球上市许可获受理，市场规模预计2025年达1亿元；盐酸伊立替康脂质体注射液、棕榈酸帕利哌酮长效注射液已进入生物等效性试验阶段，市场规模预计2025年分别达1.4亿元、5亿元。目前，注射用利培酮微球、棕榈酸帕利哌酮长效注射液已纳入国家医保目录乙类。 风险提示：竞争格局和价格变化；带量采购等政策导致药品价格下降；技术研发及产业化难度高；市场拓展不及预期；在研药品研发进展不及预期等. 【圣兆药物首款高端复杂注射剂获批】 圣兆药物盐酸多柔比星脂质体注射液获批，是公司首款获批的高端复杂注射剂。产品于2022年3月25日完成在乳腺癌患者中的随机、开放、两周期、两交叉的生物等效性试验；2022年4月28日公告申请上市许可并获受理；2023年9月15日批准上市，成为公司首款获批的高端复杂注射剂。 图1：公司多柔比星脂质体研发申报历程 资料来源：2020-02-26圣兆药物《关于签署重大合同公告》，2020-05-12圣兆药物《关于药品临床试验进展的公告》，2021-02-23圣兆药物《关于获得药品生产许可证的公告》，2022-03-25圣兆药物《关于研发项目进展公告》，2022-04-29圣兆药物《关于盐酸多柔比星脂质体注射液申请上市许可并获受理的公告》，2023-09-15圣兆药物《关于公司盐酸多柔比星脂质体注射液取得药品注册证书的公告》，山西证券研究所 盐酸多柔比星脂质体注射液主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等抗肿瘤领域，靶向性较高、不良反应较少。盐酸多柔比星脂质体注射液主要用于AIDS-KS（艾滋病相关的卡波氏肉瘤）、乳腺癌、卵巢癌和多发性骨髓瘤的治疗，多柔比星是一种抗生素类药物，可直接作用于DNA，通过抑制DNA的合成并干扰RNA转录过程来达到杀死或抑制肿瘤细胞的效果。常规的多柔比星注射液存在骨髓抑制、口腔炎及心脏毒性等较多不良反应，使其临床应用受到极大限制；盐酸多柔比星脂质体不仅可以通过肿瘤EPR效应提高靶向性，还可以减少心脏毒性等不良反应。盐酸多柔比星脂质体注射液在《CSCO卵巢癌诊断指南2022年版》与《NCCN临床实践指南：艾滋病相关卡波氏肉瘤2019年版》中被列为一线化疗用药，在《CSCO乳腺癌诊断指南2022年版》为乳腺癌晚期单药化疗用药推荐，在《NCCN临床实践指南：多发性骨髓瘤2022年版》获二线化疗推荐。 【盐酸多柔比星脂质体注射液获批，高端复杂制剂研发能力得到印证】 盐酸多柔比星脂质体属于高端复杂制剂，研发壁垒较高 盐酸多柔比星脂质体是一种高端注射剂，其靶向作用能有效降低副作用。脂质体是一种典型的靶向制剂，是由磷脂和胆固醇在分散于水相时，疏水部分向内聚集、亲水部分向外扩散而形成的一种封闭双层球形囊泡，在囊泡内水相与脂相形成的双层空间可以包裹不同极性的药物。脂质体作为载药体系，具有人体排斥反应小、靶向运输药物、药物长效缓释、改善稳定性及降低副作用等诸多优势。 图2：脂质体结构图 资料来源：Wind，山西证券研究所 复杂注射剂行业有较高的进入壁垒。国内从事复杂注射剂研发并已取得阶段性研发成果的企业较少，微球、微晶、缓释植入剂等长效缓释制剂市场仍缺乏通过一致性评价的国产药品。复杂注射剂行业的主要壁垒包括制剂工艺、质量研究、设备定制、临床研究、无菌保障的技术壁垒，一致性评价壁垒，原辅料、包材壁垒，资金成本壁垒，人才壁垒等。 表1：复杂注射剂行业壁垒 资料来源：圣兆药物招股说明书（申报稿），山西证券研究所 一致性评价政策推动仿制药市场竞争格局优化调整。2016年以来，仿制药一致性评价持续推进，深刻影响我国仿制药的市场竞争格局。通过一致性评价的仿制药将获得多方面的政策支持，包括：在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用；同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种；对于通过一致性评价的品种优先纳入国家基本药物目录，未通过一致性评价的品种将逐步被调出目录。一致性评价的持续推进将促进产业集中度的提高，疗效佳、质量高的优质仿制药将明确区分于临床疗效较原研存在较大差距的仿制药，获得更多的市场机遇和市场份额。 复杂注射剂行业竞争格局良好。由于拥有独特的临床优势，且具有高技术壁垒、高附加值的特点，以及可在一定程度上避免企业间的同质化竞争等优势，复杂注射剂领域正被国内拥有高药物研发水平的企业加码布局，其中，在靶向注射剂领域，脂质体和纳米粒制剂上市产品的国产化程度较高。 盐酸多柔比星脂质体广泛应用于抗肿瘤领域，竞品相对较少 盐酸多柔比星脂质体注射液主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等抗肿瘤领域，我国抗肿瘤药物市场销售近些年来一直呈现稳步增长趋势。根据弗若斯特沙利文的数据，2022年市场规模达到人民币2,336亿元，过去5年CAGR达到10.9%；预计2025年市场规模将会达到人民币3,579亿元，2022-2025年CAGR为15.3%；2030年市场规模将达到人民币5,866亿元，2025-2030年CAGR为10.4%。 图3：中国抗肿瘤药物市场，2017-2030E（十亿人民币） 资料来源：弗若斯特沙利文分析，圣兆药物招股说明书（申报稿），山西证券研究所 盐酸多柔比星脂质体注射液市场规模达51亿元，集中度高、竞争较少。盐酸多柔比星脂质体注射液原研药商为楷莱/Caelyx，由美国Sequus公司研发（后被强生收购），2002年进入中国市场，2015年国内注册证到期后未再注册。根据弗若斯特沙利文的数据，2022年盐酸多柔比星脂质体注射液在我国的市场规模达51亿元，预计2025年市场规模将会达到人民币70亿元，到2030年市场规模可达96亿元，该产品尚未进入国家医保目录。目前我国市场上共有4款盐酸多柔比星脂质体注射液在销售，均为仿制药，其中复旦张江尚未通过一致性评价。2022年，石药集团的市场份额为66%，常州金远的市场份额为21%，复旦张江的市场份额为13%；此外，尚有7个盐酸多柔比星脂质体注射液管线处于临床阶段。 表2：盐酸多柔比星脂质体注射液上市药物概况 资料来源：圣兆药物招股说明书（申报稿），山西证券研究所 注：石药集团、常州金远、复旦张江的注册分类根据2020年版《药品注册管理办法》，原6类现划分为4类；复旦张江尚未通过一致性评价 表3：盐酸多柔比星脂质体注射液在研管线概况 资料来源：圣兆药物招股说明书（申报稿），山西证券研究所 注：瑞迪博士与康哲生物的盐酸多柔比星脂质体注射液注册分类均为5.2，为境外已上市的非原研药品申请境内上市；公司与吾合生物、齐鲁制药、绿叶制药的盐酸多柔比星脂质体注射液注册分类为3/4类，批准上市后即视同通过一致性评价 圣兆药物的多柔比星产品在技术、质量、产能上具备优势 在表征上，公司除了常规的指标外，开发了对脂质体粒度分布多维度的分析方法，通过多维度对比，保证了自研制剂与原研制剂粒度分布层面的真实一致性；开发了脂质体形态量化分析方法、脂质体内部结晶形态量化分析方法，进一步保证了脂质体微观形态层面的一致性。相关技术在盐酸多柔比星脂质体注射液、盐酸伊立替康脂质体注射液、两性霉素B脂质体注射液等产品上都有充分应用。在制备工艺上，公司研发策略能够基本消除小试到放大生产的不可控因素，使得放大生产能够平稳有序进行。公司所有的脂质体制剂工艺研发都是基于该策略开展，并形成了一系列特有技术。 表4：部分制备工艺技术及成效 资料来源：圣兆药物招股说明书（申报稿），山西证券研究所 公司产品与原研药形态高度一致，体外释放以及体内药代动力学性质与原研药同样具有高度相似性。公司的产品粒径均一、结构稳定，与原研药形态高度一致。此外，公司的体外释放以及体内药代动力学性质与原研药同样具有高度相似性，按照相似因子法（F2法，通常大于50表示两条溶出曲线具有较高相似性）衡量，公司的体外释放曲线与原研药一致性较强。公司体内药代动力学性质同样与原研药相似性较高，Cmax及AUC等评价指标均在生物等效性范围内。 表5：公司盐酸多柔比星脂质体注射液与原研药电镜图对比 资料来源：圣兆药物招股说明书（申报稿），山西证券研究所 注：T和R分别是指自研试剂（Test）以及原研试剂（Reference） 表6：公司盐酸多柔比星脂质体注射液与原研药体外释放及体内药代动力学技术指标对比 资料来源：圣兆药物招股说明书（申报稿），山西证券研究所 注：体内PK中的T/R分别是指自研试剂（Test）以及原研试剂（Reference），GMR（Geometric Mean Ratio）是指几何均值比，Cmax是指血药浓度的最大值，AUC（Area Under Cruve）是指血药浓度和时间形成的曲线下面积。在我国，若自研试剂与原研试剂主要药代动力学参数（AUC和Cmax）几何均值比的90%置信区间（CI）在80%-125%的范围内，则可以认为两者具备生物等效性 短期CMO委托生产实现快速销售，产能可达11,000支/批。公司已经和海正药业签订CMO协议，委托其进行盐酸多柔比星脂质体注射液和盐酸伊立替康脂质体注射液的生产，并采取买断式经销模式将药品销售给合作医药流通企业，从而将上市产品快速投放市场实现销售收益。公司采用自主设计的生产工艺，产品批量大、批间差异小，质量保证水平高，批量可达11,000支/批。 【公司在研项目储备丰富，高端复杂制剂研发平台战略值得期待】 技术平台及管线布局全面，研发审核进度占优 公司专注以微球、微晶、脂质体和缓释植入剂为核心的高端复杂注射剂的研发及产业化，同时拥有长效缓释制剂和靶向制剂两大复杂注射制剂药物研究平台，研发产品大多为技术壁垒高、国外原研获批多年仍然未有仿制药获批或仅有个别国内药企实现获批的品种。 公司技术平台及管线布局全面。目前，国内同时拥有长效缓释制剂和靶向制剂技术平台的复杂注射剂研发企业屈指可数。临床在研管线同时覆盖以微球、微晶为代表的长效缓释药物制剂和以脂质体为代表的靶向药物制剂的企业仅有圣兆药物、石药集团、绿叶制药、齐鲁制药、科伦药业等少数几家，其中科伦药业的长效缓释临床管线尚未有微球布局。得益于两大技术平台，公司在研管线产品适应症领域广泛，涵盖恶性肿瘤、精神疾病、激素分泌异常、长效镇痛等重大疾病谱，适应症患者人群基数庞大，市场前景广阔。 公司研发审核进度占优。公司注射用利培酮微球申请上市并获受理，此外，已推进至临床的在研产品共3个，分别为盐酸伊立替康脂质体注射液、棕榈酸帕利哌酮长效注射液、注射用双羟萘酸奥氮平。其中，注射用利培酮微球和注射用双羟萘酸奥氮平有望成为国内首仿产品，盐酸伊立替康脂质体注射液和棕榈酸帕利哌酮长效注射液有望成为国内前三个通过一致性评价的产品。 注射用利培酮微球方面，根据弗若斯特沙利文的数据，注射用利培酮微球原研药2022年全球市场规模为4.9亿美元，利培酮微球在我国尚未开始大规模销售，普通剂型利培酮在2022年的国内市场规模已达2.2亿元，利培酮微球市场规模预计2025年达1亿元，2030年市场规模可达9.2亿元，目前该产品已进入国家医保目录乙类；盐酸伊立替康脂质体注射液方面，根据弗若斯特沙利文的数据，2022年盐酸伊立替康普通注射液国内市场规模达17.8亿元，盐酸伊立替康脂质体注射液市场规模预计在2025年将达1.4亿元，2025-2030年的复合年增长率为66.6%，目前该产品尚未进入国家医保目录；棕榈酸帕利哌酮长效注射液方面，根据弗若斯特沙利文的数据，2022年强生的棕榈酸帕利哌酮长效注射液（1月制剂及3月制剂）全球市场规模为41.4亿美元，2022年我国棕榈酸帕利哌酮长效注射液市场规模达2.5亿元，预计在2025年达5亿元，2022-2025年的复合年增长率为26%，目前该产品已纳入国家医保目录乙类。 表7：公司正在研发的项目情况（截至2022年12月31日） 资料来源：圣兆药物《关于注射用利培酮微球申请上市许可并获受理的公告》，圣兆药物《关于注射用阿立哌唑申报BE试验备案的公告》，圣兆药物招股说明书（申报稿），山西证券研究所 产品质量可与研发实力雄厚，募投项目持续加码研发 生物等效性试验路线加快推进产品上市，公司产品质量可与原研达到等效一致。目前市面上大部分复杂注射剂仿制产品上市较早，仿制水平与原研产品存在差距，不能与原研产品达到等效一致。在研药物中，很多企业也选择以改良型新药的路径进行临床研究及申报，以降低药物制剂与原研等效的研发难度。在脂质体领域，国内仅圣兆药物、石药集团、齐鲁制药、科伦药业、浙江智达等少数企业开展与原研一致的BE试验研究；在微球领域，目前仅圣兆药物和齐鲁制药等少数企业开展与原研一致的BE试验研究；在微晶领域，目前仅圣兆药物、绿叶制药、齐鲁制药、科伦药业等少数企业开展与原研一致的BE试验研究。相较于以改良型新药申报的同类产品，公司通过开展与原研一致的BE试验研究，大大缩短了药物临床研究到申报上市的时间，能够更快地推进在研产品上市。 表8：公司产品与原研药形态高度一致 资料来源：圣兆药物招股说明书（申报稿），山西证券研究所 注：T和R分别是指自研试剂（Test）以及原研试剂（Reference） 表9：公司的体外释放以及体内药代动力学性质与原研药同样具有高度相似性 资料来源：圣兆药物招股说明书（申报稿），山西证券研究所 注：体内PK中的T/R分别是指自研试剂（Test）以及原研试剂（Reference），GMR（Geometric Mean Ratio）是指几何均值比，Cmax是指血药浓度的最大值，AUC（Area Under Cruve）是指血药浓度和时间形成的曲线下面积。在我国，若自研试剂与原研试剂主要药代动力学参数（AUC和Cmax）几何均值比的90%置信区间（CI）在80%-125%的范围内，则可以认为两者具备生物等效性 公司研发实力雄厚。公司组建了专业素养高、技术实力雄厚、团队凝聚力强的科研队伍，在复杂注射剂领域不断深耕。截至2023H1，公司技术人员107人，占员工总数比例达56%，其中硕士及以上学历的员工占比达78.64%；已获授权发明专利35项、实用新型专利33项，在申请发明专利22项；凭借优秀的成长性和创新能力，成功入选杭州国家高新技术产业开发区（滨江）“瞪羚企业”、“2022杭州独角兽&准独角兽企业榜单”及“杭州市2022年度创新型中小企业名单”。 图4：公司技术人员占比达56% 资料来源：圣兆药物2023年半年度报告，山西证券研究所 公司维持高研发投入，募投项目持续加码高端注射剂产业化研发。2020-2022年，公司研发投入占营业收入的比例始终维持高位，分别达436.7%、378.8%、502.4%；拟投入募集资金85,340.36万元，基于多年研发及产业化经验，推进多种复杂制剂的研发进展，进一步丰富公司产品线，投入期3年。 图5：公司近三年研发投入规模及占比维持高位 资料来源：圣兆药物招股说明书（申报稿），山西证券研究所 【风险提示】 （1）竞争格局和价格变化：随着更多的仿制药产品被批准进入市场，同一药品竞争格局、销售价格和市场份额可能会有较大的变化，选择合适的研发管线、制定合理的竞争策略、建立快速反应机制为产品上市后公司面临的挑战之一。 （2）带量采购等政策导致药品价格下降：近年来，随着国家医保药物谈判、《关于印发推进药品价格改革意见的通知》、带量采购等一系列药品价格调控政策的出台，药品市场整体价格水平呈下降趋势，在一定程度上影响了我国医药生产企业的盈利能力。 （3）技术研发及产业化难度高：长期以来，复杂注射剂制备技术被国外少数厂商垄断，其工艺流程复杂，表征参数繁多，无通用生产设备，需要自行对设备进行定制开发，无菌要求严格，这些壁垒给复杂注射剂带来了较高的研发成本和较长的研发周期，也使得复杂注射剂一致性评价通过难度高。另外，受生产工艺所限，复杂注射剂往往存在较为明显的放大效应，放大过程中的参数摸索需要有足够的经验才能够顺利完成，大部分国内企业的生产批量仍处于较低水平。 （4）市场拓展不及预期：公司尚无商业化销售复杂注射剂产品的经验，而公司产品研发成功后，需要经历良好的市场开拓才能实现预期销售。公司的在研药品获批上市后，如在市场准入、市场拓展等方面进展未达预期，导致无法快速放量或未能有效获得医生或患者的认可，则可能影响公司收入增长及盈利能力的提升。 （5）在研药品研发进展不及预期：复杂注射剂的研发生产是一项非常困难的工作，具有知识密集、技术含量高及工艺复杂等特点，公司在研项目的研发进展受到多重因素的共同影响。随着各在研项目研发进程的推进，公司在其他研发进展过程中同样可能遇到多种不可预见事件从而推迟研发进度并妨碍在研项目获得监管批准，进而存在在研药品研发进展不及预期的风险。 研报分析师：盖斌赫 执业登记编码：S0760522050003 研报分析师：赵晨希 执业登记编码：S0760521090001 报告发布日期：2023年9月18日 【分析师承诺】 本人已在中国证券业协会登记为证券分析师，本人承诺，以勤勉的职业态度，独立、客观地出具本报告。本人对证券研究报告的内容和观点负责，保证信息来源合法合规，研究方法专业审慎，分析结论具有合理依据。本报告清晰准确地反映本人的研究观点。本人不曾因，不因，也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点直接或间接受到任何形式的补偿。本人承诺不利用自己的身份、地位或执业过程中所掌握的信息为自己或他人谋取私利。 【免责声明】 本订阅号（微信号：山西证券研究所）是山西证券股份有限公司研究所依法设立、运营的官方订阅号。 本订阅号不是山西证券研究所证券研究报告的发布平台，所载内容均来自于山西证券研究所已正式发布的证券研究报告，订阅者若使用本订阅号所载资料，有可能会因缺乏对完整报告的了解而对其中关键假设、评级、目标价等内容产生理解上的歧义。提请订阅者参阅山西证券研究所已发布的完整证券研究报告，仔细阅读其所附各项声明、信息披露事项及风险提示，关注相关的分析、预测能够成立的关键假设条件，关注投资评级和证券目标价格的预测时间周期，并准确理解投资评级的含义。 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