国金医药 核酸行业 | RNA疗法前景广阔,核酸药物有望开启第三代药物浪潮

（以下内容从国金证券《国金医药 核酸行业 | RNA疗法前景广阔,核酸药物有望开启第三代药物浪潮》研报附件原文摘录）
　　RNA疗法前景广阔，核酸药物有望开启第三代药物浪潮 来源：pharmtech.com 投资逻辑 ？疫情催化，RNA疗法快速发展，兑现期将至。（1）RNA疗法是基于RNA分子调节生物途径来治疗或者预防疾病。RNA疗法相关药物从开发之初至今已有四十多年的历史，早期因为安全性、递送效率差等问题，研发进度受阻，后因化学修饰以及新型递送系统的出现，再次推动行业向前发展。根据贝恩咨询数据显示，RNA疗法相关临床在2019-2021年迅速增加，且并购逐渐活跃，资本助力加速RNA疗法相关的成果转化，尤其是针对新冠疫情的mRNA疫苗的研制成功，让越来越多的投资者关注到RNA疗法的潜力，有望成为继小分子药、抗体药物后，第三大药物类型。（2）小核酸药物具有以下优势：①靶点范围广，理论上可以转录过程中所涉及的RNA为靶点，较以蛋白质为靶点的药物的成药性大大提高。②相对安全，不会整合到自身的基因组。③设计灵活，可替换某些序列进行模块化开发。（3）市场格局：现阶段全球一共有13种小核酸药物上市，销量最高的是来自Ionis/Biogen的Nusinersen，2021年销售额超20亿美金，也是中国唯一获批的小核酸药物。目前，尚无国产核酸药物上市。 ？核酸药物适应症范围正在逐渐从罕见病扩展至慢病，肿瘤领域潜力初现。已上市的小核酸药物类型主要是靶向核酸的ASO（反义寡核苷酸）和siRNA(小干扰RNA)，自1998年第一个小核酸药物获批以来，适应症多为像杜氏肌营养不良症、遗传性甲状腺素蛋白淀粉样变性的罕见病；2020年，治疗高胆固醇血症的Inclisiran获批，将小核酸药物拉到更为广阔的慢病领域，市场潜力打开。除Inclisiran外，APO-APOC3、Olezarsen、Volanesorsen已经进入三期临床阶段，临床研究显示其降脂效果不亚于单抗药物。乙肝“功能性治愈”是小核酸药物在慢病领域另一大热门且已有初步数据显示治疗潜力，核酸药物Vir-2218联用中和抗体Vir-3434显示出了较好的HBsAg降低。更长远维度，小核酸药物在肿瘤领域的探索不乏有失败案例，但从未停止过探索的脚步；Silenseed、Bio-path、圣诺医药的候选肿瘤药物的Ⅱ期临床展现了初步疗效。我们认为，若在肿瘤领域有药品成功推出，将会是小核酸药物又一里程碑式跨越。 ？以Ionis和Alnylam为代表的核酸药物公司的发展路径已经展现出小核酸药物的治疗潜力。Ionis和Alnylam分别是ASO和siRNA的代表龙头，Ionis因其在小核酸领域的高度敏感性，多个靶点、适应症率先立项，后有大型MNC跟随；Alnylam在ATTR领域深度布局，不断革新技术提高技术壁垒，2012-2022年间市值已翻30倍，尤其是公司研制出的GalNAc递送技术克服了siRNA脱靶的问题，已成为众多递送系统研发的基石。 ？我们认为，核酸药物历经四十多年的发展、研制上市十余款药物已证明其成药性，随着新型的化学修饰、递送系统的推出，核酸药物的开发成功率有望提升。核酸药物不再仅局限于罕见病领域，已成功进军慢病市场，肿瘤市场亦有突破可能，市场空间大大提升，血脂异常和乙肝“功能性治愈”是两大具备潜力的细分领域。我们建议关注，拥有自主研发的核酸递送技术平台，以慢病、传染病、肿瘤为重点布局领域的新兴Biotech公司圣诺医药、瑞博医药、腾盛博药、中美瑞康、海昶生物。 风险提示 ？ 新药研发失败的风险；技术迭代的风险；商业化不及预期的风险。 目录 RNA疗法崭露头角，核酸药物研发火热. 疫情催化，资本助力，RNA疗法发展加速 小分子化药、抗体药后，核酸药物有望成为第三大类型药物 全球研发热情高，大型MNC纷纷布局 由罕见病到慢病到肿瘤，核酸药物开发潜力无限 核酸药物拥有更广阔的靶点选择，化学修饰和递送系统加速成药 各类RNA疗法大展身手，已上市药物集中于罕见病领域 与其他药物联用，小核酸药物试水“乙肝功能性治愈” 眼科聚焦干眼症、青光眼适应症开发，期待Ⅲ期数据读出 探索不止，肿瘤领域尚且空白，早期数据给予希望 核酸药物领军企业Ionis & Alnylam，新技术、新靶点探发展前路 Alnylam：RNAi行业领先，GalNac技术为基，从罕见病向慢病全力冲刺 Ionis：ASO领域领头羊，RNA疗法拓荒者 中国小核酸领域Biotech崭露头角，国产核酸药物空白待填补 圣诺医药：RNAi治疗癌症早期数据积极，自主递送平台构建技术壁垒 瑞博生物：与Ionis合作引进资产，慢病开发进度居前 中美瑞康：saRNA疗法领先，肝内、肝外靶向技术平台齐发展 海昶生物：mRNA疫苗和小核酸药物同时布局，研发QTsome脂质纳米体递送平台 RNA疗法崭露头角，核酸药物研发火热 疫情催化，资本助力，RNA疗法发展加速 ？ RNA疗法相关的药物开发历史可追溯到1978年，经过四十多年的发展，已经有十余个小核酸药物上市，数百个小核酸药物三期临床记录。在新冠大流行期间，新冠mRNA疫苗得到广泛应用，再次让针对RNA开发的药品进入人们的视线。核酸药物，理论上知道目标RNA的序列，根据碱基互补配对原则设计对应的核酸序列，即可以得到可以特异性靶向目标的药物。与小分子、大分子药相比，核酸药物的研发生产过程更加省时、便捷，近年来受到了越来越多的药厂青睐，随着核酸药物的研发集中进入到三期／注册性临床阶段，我们认为，核酸药物的拐点将至。我们特此梳理RNA疗法行业发展前景，在前期发布《技术及应用不断突破，mRNA疫苗前景广阔》后，再次聚焦小核酸药物的投资机会。 ？ 根据贝恩咨询数据显示，与RNA相关的临床研究在新冠大流行期间快速发展，2010-2019年与RNA相关的并购金额达到4.87亿美元，而在2020-2021年间这一数字飙升至32亿美元，大量的资金投入加速了RNA疗法的相关成果转化，尤其是以BioNTech、Moderna为代表公司成功研发出新冠mRNA疫苗，在这场新冠病毒全球肆虐的危机中为人类做出了不可磨灭的贡献，也提高了投资者对针对RNA疗法的关注。 图表1：RNA疗法的并购热情在2020-2021年间快速上升 来源：贝恩咨询，国金证券研究所 小分子化药、抗体药后，核酸药物有望成为第三大类型药物 ？与小分子化药、抗体药物相比，小核酸药物拥有更加广泛的靶点选择范围，成药概率更高。传统小分子药物的主要局限性是它只针对某些特定的蛋白质，即使是特异性结合的单抗，也是靶向细胞表面受体。相较而言，siRNA和miRNA理论上可以调控所有转录过程中涉及的RNA，为疾病治疗开辟了一种全新的治疗方法。核酸药物的开发曾因核酸的不稳定性、生物利用度低、递送困难等因素导致发展缓慢，但现阶段新的化学修饰和新型递送系统大大改善了核酸性质的不稳定，可成药性大大提高，有望掀起继小分子化药、大分子抗体后的第三类开发药物浪潮。 图表2：小分子、大分子、核酸药物对比 来源：Molecular Therapy，国金证券研究所 ？核酸药物的研发历经了40多年的发展，总体发展可大致分成3个阶段，期间有过2次危机，现已进入快速发展期。1956年，科学家发现双链RNA在RNA沉默中扮演了重要的角色，由此拉开了基于RNA研发药物的序幕。1978年，哈佛大学科学家设计了一段与RSV的35S RNA序列互补的核苷酸链，可以抑制病毒复制，这段序列就是ASO，20年后首个ASO治疗药物Fomivirsen（商品名：Vitravene）在美国批准上市。1998年RNA干扰机制被发现，2002年研究发现小鼠体内的siRNA可降低基因表达。2009年，在使用未经修饰的siRNA进行临床的过程中，出现了严重的安全性事件，后随着化学修饰技术的发展得以继续。核酸药物行业的第二次挑战出现在2016年前后，核酸药物在临床中出现了新的安全事件，患者死亡率偏高；这一次，新的递送系统的出现再次推动行业向前发展；2014年， Alnylam发表了GalNAc相关技术的文献，这也成为小核酸药物开发中最重要的递送技术之一。2018年，全球首个RNAi药物Patisiran （商品名：Onpattro）获得FDA批准上市，该药物用于治疗遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性的多发性神经病，由Alnylam公司开发。 图表3：RNA疗法发展历程 来源：Nature,弗若斯特沙利文，国金证券研究所 全球研发热情高，大型MNC纷纷布局 ？ RNA疗法的发展潜力也越来越受到资本的关注，根据《RNA therapeutics on the rise》数据可知，RNA疗法相关公司，不论是在一级市场的融资金额还是二级市场中的市值表现，都在迅速增加；研发寡核苷酸的上市公司市值自2005年到2020年增加了94.2%。三家mRNA代表企业，Moderna、BioNTech、CureVac自2015年以来共吸引了28亿美元的私人投资。从2017年开始，RNA相关小分子开发公司融资金额开始变多。 图表4：RNA疗法相关公司在一、二级融资情况 来源：《RNA therapeutics on the rise》,国金证券研究所 ？ 我们对2006-2022年医药魔方中RNA疗法相关投融资记录进行统计，从融资轮次维度，我们发现了国外企业在IPO、并购、增发上更为活跃，而中国企业的投融资会更多的集中在天使轮和A轮。 图表5：2006-2022年中国RNA疗法投融资轮次分布 来源：医药魔方，国金证券研究所 图表6：2006-2022年海外RNA疗法投融资轮次分布 来源：医药魔方，国金证券研究所 ？核酸领域收并购活跃，大型MNC入局核酸药物赛道。起初，核酸药物的研发由小型Biotech公司推动，但从近年相关的交易中我们可以看出，诺华、罗氏、礼来、强生、阿斯利康等MNC巨头通过收并购、引进的方式增加核酸药物的布局。 图表7：RNA疗法相关并购 来源：公司官网，医药魔方，国金证券研究所 由罕见病到慢病到肿瘤，核酸药物开发潜力无限 核酸药物拥有更广阔的靶点选择，化学修饰和递送系统加速成药 ？RNA（核糖核酸，Ribonucleic Acid）是由核糖核苷酸通过磷酸二酯键聚合形成的大分子，在遗传编码、转录、调控等环节发挥作用。根据弗朗西斯·克里克于1859年提出的中心法则可知，具有细胞结构的生物的遗传信息遵循从DNA（脱氧核糖核酸）转录给RNA，再由RNA翻译成蛋白质，生物体的性状通过蛋白质的表达来呈现（某些病毒中还存在RNA自我复制/以RNA为模板逆转录成DNA的过程）。 图表8：中心法则示意图 来源：金特达基因,国金证券研究所 RNA作为一种功能性大分子,可以分为编码RNA(coding RNA)／信使RNA(messenger RNA)和非编码RNA(non-coding RNA)，非编码RNA种类很多，包括核糖体RNA(rRNA),转运体RNA(tRNA),小核RNA(snRNA),小核仁RNA(snoRNA), 长链非编码(lncRNA),发夹RNA(hairpin RNA),小干扰RNA(siRNA)等. 图表9：不同种类的RNA发挥不同的作用 来源：SPRINGER NATURE, 国金证券研究所 ？RNA疗法指的是基于对RNA的分子进行调节生物途径进而治疗/预防疾病的方法。一般来说,RNA序列是调控目标分子表达或者活性的关键,但前提是需要建立稳定的化学修饰方法以及递送系统,让基于RNA设计的药物在标靶发挥作用。 按照作用机制划分，RNA疗法可以分为①靶向核酸的小核酸疗法，例如ASO（antisense oligonucleotide,反义寡核苷酸）、siRNA（small interfering RNA）;②靶向蛋白质、调控蛋白质活性的Aptamer疗法；③靶向编码蛋白或者抗原的mRNA疗法。 图表10：RNA疗法的分类 来源：SPRINGER NATURE,中国生物工程杂志，国金证券研究所 siRNA：小干扰RNA是一段短双链RNA，与AGO蛋白（argonaute proteins）结合形成RNA诱导沉默复合体（RISC），siRNA的其中一条链作为向导链，通过碱基互补配对原则特异性引导AGO分子识别标靶分子并诱导切割或者抑制翻译，进而被细胞降解。通过siRNA抑制蛋白表达的方式被称为核酸干扰。 ASO:反义寡核苷酸是一个单链分子，在RNase H1(核糖核苷酸酶H1)催化下，通过碱基互补配对原则与标靶mRNA结合，进而诱导mRNA降解，抑制蛋白的表达。 Aptamer：适配体是一类可以形成特定三维结构、序列较短（20-100个核苷酸）的单链寡聚核苷酸/寡聚脱氧核苷酸，经体外人工合成的随机寡核苷酸序列库中筛选得到，可以与金属离子、有机小分子化合物、核酸、蛋白质等特异性结合，类似“抗原-抗体”结合。 图表11：siRNA、ASO、核酸适配体作用机制 来源：瑞博生物官网，国金证券研究所 mRNA疫苗：mRNA疫苗将编码抗原（通常为病原体/癌细胞）的mRNA分子通过递送载体送到免疫细胞中，免疫细胞基于mRNA为模板翻译出外来的蛋白质，刺激机体产生免疫反应识别并消灭病原体或者癌细胞。 图表12：mRNA疫苗原理 来源：Transdlate Bio，国金证券研究所 ？与蛋白药物、小分子药物相比，基于RNA疗法开发的核酸药物具有以下优势：①更广阔的靶点选择：用于转录的RNA比翻译出来的蛋白质多的多，不仅仅是编码RNA，非编码RNA也可以成为药物作用的靶点。人类基因组中，编码RNA和非编码RNA的比例约为3：7，仅有1.5%的编码RNA会被翻译成蛋白质，仅有0.05%的蛋白质靶点开发出了药物。②相对安全：由于针对的是转录的RNA，并不会改变原有基因组。③设计灵活：可以替换某些RNA序列进行模块化开发，缩短药物研发进程。然而，RNA药物也存在针对靶向组织的递送有限、脱靶效应等需要新的技术手段来实现技术突破。 图表13：与蛋白质为靶点靶向，以RNA为靶点拥有更广泛的选择 来源：Nature Drug Discovery，国金证券研究所 ？核酸药物的研发步骤可以分为序列设计、化学修饰、递送、合成以及制剂5个步骤。核酸是一个结构不够稳定的大分子，半衰期较短，主动靶向性差，药物脱靶会引发相应的免疫毒性问题，如何将核酸药物稳定、精准的到达给药部位是核酸药物开发过程中的主要难点。近年，由于递送系统、化学修饰技术的突破，核酸药物的发展进入“快车道”。 图表14：核酸药物研发步骤 来源：弗若斯特沙利文，国金证券研究所 ？RNA的化学修饰可以保护脆弱的糖-磷酸骨架免受核酸酶降解，提高RNA的稳定性；同时降低脱靶的风险，提高其免疫原性。根据对RNA修饰位置的不同，可以分为①对磷酸骨架上的位点进行修饰；②对五碳糖上的位点进行修饰；③对碱基上的位点进行修饰。 图表15：RNA修饰位点 来源：Medicinal Chemistry，生命的化学，国金证券研究所 磷酸骨架修饰：硫代修饰是针对核酸骨架最常见的修饰方法之一，标准的核酸骨架的各碱基之间通过磷酸二酯键相连，硫代修饰通过将原有磷酸键中的一个非桥连的氧原子与硫原子进行置换，用P-S键代替P-O键，可以抵抗核酸酶的降解，提高了寡核苷酸进入细胞之后的半衰期，是寡义反核苷酸（ASO）常用的修饰方法。 五碳糖修饰：2’-OH是最常见的五碳糖上的修饰位点，例如在siRNA戊糖的2’位点引入烷基变为2’-O-甲基或者引入氟原子变为2’-氟。根据《siRNA的化学修饰和临床应用》，若siRNA链上的全部核苷酸都进行甲基化修饰（2’-O-Me），siRNA将会失去基因沉默活性，一般仅对末端的核苷酸进行甲基化。引入氟原子是因为2’-F不易被RNA酶识别，进而增加了RNA酶的稳定性；血浆实验表明，50%以上的2’-OH siRNA会在1min内降解，4小时后全部降解，而50%以上的经2’-F修饰的siRNA在24小时后仍保持完整。 碱基修饰：对碱基进行修饰可以加强siRNA与mRNA之间的相互作用，最常见的碱基修饰方式是在尿嘧啶5位点引入溴或者碘原子。5-溴-尿嘧啶、5-碘-尿嘧啶可以加强腺嘌呤-尿嘧啶（A-U）之间的连接，提高碱基间的相互作用，增强对靶mRNA的效应。 其他修饰：siRNA携带的是负电荷且具有亲水性，不易通过脂质双分子层构成的细胞膜进入细胞内与mRNA结合；可以通过引入亲脂性基团可以加强siRNA透过细胞膜的能力。 ？递送系统需要保护RNA①免受血清中核酸酶的影响②绕过免疫系统③避免被肾脏清除，不仅可以通过化学修饰完成，亦可以通过递送载体加强对RNA的保护。递送系统可以分成裸露RNA修饰递送系统、脂质体纳米递送系统、共轭连接递送系统和其他递送系统。 图表16：递送系统的分类及现状 来源：各公司官网，国金证券研究所 用于递送的脂质载体主要有脂质体复合物（LP）、脂质体聚合物（LPR）、脂质体纳米颗粒（LNP）。脂质体用作递送系统的优点有：1）脂质体作为球形囊泡可将 RNA 包裹在内，包封率较高，保护 RNA 免受酶降解；2）脂质体类似于细胞膜，易与受体细胞融合，递送效率高；3）脂质体可递送不同大小片段的 RNA；4）脂质体作为递送载体不受宿主限制。缺点有：1）不稳定，易水解；2）在水解过程中易受 pH 值、温度、表面电荷、类脂组成等影响；3）易发生自动氧化，导致膜的流动性降低、药物渗流，聚集沉淀后产生毒性；4）此外，纳米脂质体易渗漏，渗漏的原因与脂质体粒径、所载药物性质和生物学稳定（如血清成分，MPS 的吞噬作用）有关，这在很大程度上限制其作为药物载体的应用。 脂质纳米颗粒（LNP）是其中主流的脂质递送系统，尤其是在mRNA的递送中。LNPs 通常由可电离的阳离子脂质、聚乙二醇（PEG）、胆固醇和磷脂四种成分组成，其中可电离的阳离子脂质具有较高的专利壁垒。除了保护 mRNA 外，LNPs 还可以促进细胞摄取、提高内体逃逸，保护 mRNA 分子不被 TLRs 识别，避免先天免疫系统的过度激活的作用。 图表17：RNA纳米颗粒 来源：Medical Chemistry，国金证券研究所 图表18：脂质体纳米递送策略 来源：Medicinal Chemistry，国金证券研究所 ？ 公司在和罗氏合作商业化希罗达、特罗凯的过程中，成功打通主要医院、DTP药房在肿瘤领域的销售渠道。基于此，公司2022年与上海谊众合作开发紫杉醇胶束。 2022年2月，公司与上海谊众在青岛签署合作协议，就肿瘤创新药物“注射用紫杉醇聚合物胶束”的商业化开展合作，上海谊众将根据产品市场成熟度向公司支付40%-44%的服务费率。上海谊众的紫杉醇胶束为目前中国独家纳米剂型，通过与公司展开合作，可快速形成覆盖全国的销售额能力，加强新剂型紫杉醇纳米胶束的市场教育，加快市场放量。 图表19：GalNAc递送siRNA和ASO可实现目标蛋白的表达降低 来源：Molecular Therapy Review,国金证券研究所 图表20：临床/临床前开发阶段的GalNAc结构 来源：Molecular Therapy Review, 国金证券研究所 各类RNA疗法大展身手，已上市药物集中于罕见病领域 ？自1998年首个ASO RNA治疗药物获批以来，与RNA治疗相关的应用开发迅速增加。根据CAS Content Collection对与RNA疗法相关的学术文章和专利的统计数据可知，RNA疗法的应用主要集中在肝、心血管、癌症等治疗领域。在全球排名前15的RNA疗法相关公司中，各家的开发策略是着重于一种RNA类型进行开发，mRNA、siRNA、ASO是最常用的，其次是CRISPR和适配体。 图表21：全球RNA疗法公司及其研发RNA类型以及疾病领域 来源：Journal of Medicinal Chemistry,国金证券研究所 图表22：各适应症中的临床发开阶段分布情况 来源：医药魔方，国金证券研究所 ？截至目前，全球共有13种小核酸药物上市，包括9个ASO药物和4个siRNA药物，主要集中于罕见病治疗。获批药物中，最畅销的是来自Lonis/Biogen的Nusinersen(诺西那生钠)，用于治疗脊髓型肌萎缩症，年销售额可达20亿美金。就中国市场而言，目前尚无国产核酸药物上市，Nusinersen因作为“临床急需新药”在中国取得临床豁免，成为现阶段中国唯一获批的小核酸药物。 图表23：全球已上市小核酸药物及销售额（亿美元） 来源：RNA therapeutics on the rise，公司官网，Drug Bank, 国金证券研究所 进军慢病，高胆固醇血症疗效佳， Inclsiran振奋人心 ？随着人口老龄化进程加速、人们生活方式变化，心血管疾病的发病率持续走高，对人们的健康产生了愈发显著的影响。高血脂是导致心脑血管疾病的元凶之一，其患病率在逐年攀升。根据卫健委的数据显示，在中国成人血脂异常患病率约18.6%，其中高胆固醇血症约2.9%，高甘油三酯血症约11.9%，低高密度脂蛋白血症约7.4%。 现阶段有多款针对血脂异常的小核酸药物在研，且已有药品上市。肝脏是脂代谢的重要路径之一，转运内源性甘油三酯和胆固醇的脂蛋白在肝脏合作，刺激肝脏脂蛋白合成因子会导致血浆内胆固醇水平的升高；基于此，擅长肝靶向的小核酸药物在降血脂方面展现出良好的治疗前景。 图表24：脂代谢通路和降血脂靶点 来源：Canadian Journal of Cardiology，国金证券研究所 全球目前有1款治疗血脂异常的小核酸药物上市销售，是来自Alnylam的Inclisiran；此外，还有多个小核酸药物的三期临床数据读出，都显示出了良好的降血脂效果。Inclisiran由Alnylam/诺华开发，于2020年12月获得EMA批准在欧洲上市，于2021年12月获得FDA批准在美国上市；是FDA批准的第一款用于降低LDL-C的siRNA药物，在接受初始剂量和第三个月给药治疗后，之后可每两年给药一次。根据EvaluatePharma预测，Inclisiran会在2033年达到销售峰值26亿美元。Mipomersen曾在2013年被FDA批准用于治疗血脂异常，但因为副作用的问题，已于2018年停产退市。我们认为，随着越来越多的降血脂小核酸药物的数据读出，在降血脂领域的治疗潜力已经得到验证；随着更多的小核酸药物申报上市，将在降血脂赛道中占据一定的市场份额。 图表25:全球血脂异常临床进展 来源：医药魔方，公司官网，国金证券研究所 注：LDL-C 低密度胆固醇，HDL-C 高密度胆固醇，TG 甘油三酯 ？他汀类药物是现阶段使用最为广泛的降血脂药，通过抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶来降低胆固醇。第一个推向市场的他汀类药物是默克的洛伐他汀，于1987年上市；最畅销的是派德药厂的阿托伐他汀（立普妥），巅峰销售额高达130亿美元，辉瑞曾以1100亿美元收购派德药厂。然而，并不是所有患者都能从他汀类药物中获益，可能还可能会导致患者出现2型糖尿病、肝脏损伤等副作用。因此，继他汀类药物之后，新型的降血脂药物也在研发中，其中以PCSK9为靶点的创新药物进展较快。 ？上文提及的首个siRNA降血脂药物Inclisiran即为以PCSK9为靶点的药物；除此之外，PCSK9抑制剂也可实现血脂降低，阿利西尤单抗和伊洛尤单抗是2个成功商业化的PCSK9抑制剂。从疗效角度，同靶点的抑制剂和小核酸药物都显示出相似的降血脂效果。值得注意的是，在给药周期方面，PCSK9单抗需要每两周给药，而PCSK9小核酸药物可实现每半年给药。从患者依从性角度，小核酸药物的长效特点展现出更佳的优势。 图表26：PCSK9小核酸药物给药周期长，患者依从性好 来源：医药魔方，公司官网，国金证券研究所 ？在中国，伊洛由单抗和阿利西尤单抗已经批准上市，暂无上市的同靶点小核酸药物，Inclisiran已经提交上市申请;此外，信达生物的PCSK9单抗也已经提交上市申请；还有13个处于临床阶段的PCSK9药物在研，其中瑞博生物的PBD7022是唯一一个由中国药企开发的小核酸药物，IND已经取得批准。 图表27：PCSK9药物中国竞争格局 来源：医药魔方，国金证券研究所 与其他药物联用，小核酸药物试水“乙肝功能性治愈” ？HBV是由乙肝病毒引起的传染病，慢性HBV感染可能会导致肝硬化、肝功能衰竭、肝癌，且很少可以实现功能性治愈（患者停止治疗后保持乙肝表面抗原阴性（伴或不伴有乙肝表面抗体出现）、HBV DNA检测不到、肝功能指标正常的状态），患者基本需要终身服用药物。中国是乙肝大国，根据弗若斯特沙利文预计，2022年在中国约有1800万乙肝患者，由HBV感染引起的原发性肝癌和肝硬化患者比例高达80%和60%，乙肝功能性治愈存在非常大的临床未满足需求。 ？小核酸药物为乙肝功能性治愈带来希望。HBV是由部分松弛环状双链DNA基因组组成，可以转录成不同长度的RNA；DR１和DR2是HBV中高度保守的两个片段，针对其设计小核酸药物，可以诱导mRNA的降解。 图表28：HBV生命周期 来源：腾盛博药招股书，国金证券研究所 图表29：小核酸药物治疗乙肝示意图 来源：腾盛博药招股书，国金证券研究所 ？主流的乙肝治疗药物是核苷酸/核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）和干扰素。NRTI可以抑制病毒载量到无法检测的水平，但如果停药，患者会出现反弹；因此，乙肝患者往往需要终身服药来抑制病毒复制。然而，部分接受NRTI治疗的乙肝患者会出现肾毒性和骨毒性的情况。干扰素也可以有效的清除病毒，但普通的干扰素半衰期短，需要隔天注射；因此，需要长效干扰素来提高患者的依从性。利用干扰素治疗也存在无法耐受的问题，治疗价格较NRTI也更高。 ？现有临床数据已经验证小核酸药物对降低HBsAg有效，联合疗法效果更佳。目前，走在全球前列的小核酸药物已经有二期临床数据读出，比如强生的JNJ-3989、GSK的epirovirsen、Vir的VIR-2218、Arbutus的AB-729。从中，我们可以看出，乙肝患者在接受小核酸药物治疗后体内HBsAg会出现显著下降，但单药对于“功能性治愈”存在一定的挑战性；联合疗法的治疗效果更优，例如VIR利用小核酸药物VIR-2218联用中和抗体VIR-3434的二期临床显示绝大多数患者在治疗结束时HBsAg的绝对值不超过10 IU/mL。在中国， VIR-2218和VIR-3434的权益属于腾盛博药，VIR-2218（BRI-835）正在开展与BRII-179的联用临床，现处于临床二期阶段。 图表30：治疗乙肝的小核酸药物概览 来源：医药魔方，各公司官网，国金证券研究所 眼科聚焦干眼症、青光眼适应症开发，期待Ⅲ期数据读出 ？眼科领域也是小核酸药物研发的另一大热门。从目前披露出的临床数据来看，全球有近50个与眼科相关的小核酸临床进行中，其中走在前列的是Sylentis的Tivanisiran和ProQR的Pivotal，都在进行三期临床试验。Tivanisiran用于治疗干眼症，2期临床结果显示受试者的结膜充血得到了改善；Pivotal用于治疗先天性聋视网膜色素变性综合征、非综合征性视网膜色素变性，1/2期临床显示出了在视力、视野、光学相关断层扫描视网膜成像有所改善。 图表31：眼科小核酸药物临床汇总 来源：医药魔方，各公司官网，国金证券研究所 从适应症角度，主要集中在干眼症、青光眼或高眼压症、年龄相关性黄斑病变的适应症上进行开发。 图表32：眼科领域小核酸药物开发适应症分布 来源：医药魔方，国金证券研究所 探索不止，肿瘤领域尚且空白，早期数据给予希望 ？虽然现阶段还没有治疗癌症的小核酸药物获批，也不乏有研发失败的案例出现，但在该领域的研发从未停止。理论上，小核酸可以抑制任何一大组癌症相关基因，而无需考虑蛋白质产物的成药性。在早期的尝试中，礼来的Aprinocarsen、Genta的奥利默森、Achieve的Apatorsen都曾将小核酸药物在肿瘤领域的治疗推进到三期临床中，但都以失败告终。现阶段，走在前列的是来自Silenseed用于治疗胰腺癌的siG12D LODER、 Bio-path用于治疗白血病的Prexigebersen、圣诺医药用于治疗原位鳞状细胞癌的STP705，在目前公布的临床数据中展现出了初步治疗癌症的潜力，但都还处于二期阶段。我们认为，若在癌症领域有药物成功商业化，将是小核酸药物行业跨里程碑式的突破，但我们还需要等待更多的三期数据来证明小核酸药物治疗肿瘤的可行性。 图表33：癌症小核酸药物临床汇总 来源：医药魔方，各公司官网，国金证券研究所 核酸药物领军企业Ionis & Alnylam，新技术、新靶点探发展前路 Alnylam：RNAi行业领先，GalNac技术为基，从罕见病向慢病全力冲刺 ？Alnylam成立于2002年，是一家聚焦RNAi疗法的生物技术公司，成功研发了世界上首个RNAi疗法药物Patisiran。截至目前，公司一共有4款RNAi药物上市，分别是Patisiran、Givosiran、Lumasiran、Vutrisiran。Alnylam攻克了核酸药物开发过程中的递送问题，核心技术壁垒GalNAc偶联递送系统的发明克服了siRNA的脱靶问题，为Alnylam在RNAi领域的领先地位奠定了基础。Alnylam的营收一直保持高速增长，2021年实现收入8.44亿美元，同比增长71.31%；产品保持高毛利率水平，维持在80%以上。 图表34：2016-2022Q3营业收入（亿美元）及增速 来源：公司财报，国金证券研究所 图表35：2019-2022Q3毛利率 来源：公司财报，国金证券研究所 图表36：Alnylam分产品营收（百万美元） 来源：公司财报，国金证券研究所 ？现阶段RNAi主要用于罕见病的治疗，但在慢病、肿瘤领域都有研发中的候选药物；预计未来RNAi行业会因为扩展到慢病、肿瘤领域而迅速扩容。整个RNAi的市场可以分成罕见病、常见病（包括慢病）、肿瘤三大领域，根据弗若斯特沙利文预测显示，2020年全球RNAi市场规模为3.62亿美元，预计2030年该市场有望达到250亿美元。中国RNAi市场在2022年预计为400万美元，2025年有望达到3亿美元，年复合增长率超300%。 图表37：2018-2030年RNAi市场规模及增速 来源：弗若斯特沙利文，国金证券研究所 ？三代ATTR（转甲状腺素蛋白淀粉样变性）药物技术更迭，技术护城河高筑。公司的研发重心围绕肝脏中表达的目标基因，ATTR是一种由于肝脏中表达的蛋白TTR发生错误折叠、形成难以分解的原纤维的疾病，淀粉样蛋白原纤维在身体的积累会加重肝脏的损伤。公司围绕TTR布局了3个药物，包括已经上市的Onpattron (Patisiran)、Amcuttra (Vutrisiran)以及在研的ALN-TTRsc04。 图表38：Alnylam在ATTR领域深度布局 来源：公司官网，国金证券研究所 Patisiran是公司第一个上市的RNAi产品， 2021年销售4.75亿美元，获批适应症为ATTR淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）；截至2021年底，全球接受Patisiran治疗的患者超过2050人。Patisiran的第二个适应症ATTR 淀粉样变性伴心肌病（ATTR-CM）已经向FDA提交了补充新药申请。根据公司公布的APOLLO-B三期临床显示达到了主要研究终点，接受Patisiran治疗的患者在6-minute walk test中与安慰剂组相比产生了统计学显著改善。ATTR-CM的患者人数约是ATTR-PN的5倍，在全球约超过30万患者；参考同为ATTR-CM治疗药物辉瑞的氯苯唑酸胶囊在2021年的销售额超过20亿美元，我们认为，若新适应症获批，Patisiran的销售还有数倍的增长潜力。 Vutrisiran是运用GalNAc偶联技术的第二代RNAi药物，具有更强的肝靶向能力；于2022年6月获得FDA批准用于治疗ATTR-PN。临床研究表明，Vutrisiran显著改善了多发性神经病的症状，有超过50%的患者出现症状改善或逆转。此外，与Patisiran需要每三周给药相比，Vutrisiran实现每个季度给药。 ALN-TTRsc04是公司依托创新技术平台IKARIA开发的药物，目前还处于研发早期阶段。在临床前研究中，IKARIA平台显示出了长效潜力和高特异性，或许可以实现每年给药一次。 图表39：IKARIA平台技术特点 来源：公司官网，国金证券研究所 ？适应症成功拓展至慢病领域。除开在ATTR领域的全面布局，Alnylam在研管线还涉及心脏代谢疾病、传染病和神经系统。RNAi疗法的发展将始于罕见病，但逐渐朝着常见疾病发力。RNAi疗法更大的应用前景在常见病中，而Alnylam在常见病领域布局多年，治疗高胆固醇血症的Inclisiran已经成功上市；在研管线中，还有涉及高血压、乙肝、非酒精性脂肪肝炎、阿尔兹海默症的候选药物临床推进中。 图表40：Alnylam在研管线 来源：公司官网，国金证券研究所 Ionis：ASO领域领头羊，RNA疗法拓荒者 ？Ionis的前身为Isis Pharmaceuticals，在2015年更名为Ionis，是聚焦ASO（反义寡核苷酸）药物研发的生物科技公司。Ionis已经成功将4种ASO药品推向市场，分别是治疗高胆固醇血症的Mipomersen（已退市）、治疗脊髓型肌萎缩症的Nusinersen、治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的Inotersen、治疗家族性乳糜微粒血症综合征的Volanesorsen。此外，公司还有四十多个在研管线，涉及心脏、代谢、神经、传染病、眼科、血液病等领域。2021年Ionis实现营收8.1亿美元，同比增长11.13%；销售毛利率维持在98%以上；药品收入主要来自于SPINRAZA的特许权使用费，2021年收入2.68亿美元。 图表41：Ionis营业收入（亿美元）及增速 来源：公司财报，国金证券研究所 图表42：Ionis销售毛利率 来源：公司财报，国金证券研究所 图表43：Ionis药品销售额（亿美元） 来源：公司财报，国金证券研究所 ？公司在药物化学上经过4代更新，第一代Gen1是硫代磷酸酯（phospjorothioate）修饰，改善了稳定性和组织分布，每次给药剂量为1200-3500mg；第二代Gen2.0甲氧乙基（MOE Gamper）修饰,提高稳定性的同时减少了毒性，单次用药剂量减少至100-400mg；第三代Gen2.5是约束乙基（cEt(constrained ethyl) Gamper）修饰，是一种双环核苷结构，相较第二代效能明显提高，单次给药剂量为20-100mg；第四代为LICA（ligand-conjugated antisense），类似GalNAc,拥有更强的靶向性和效能，单次给药剂量减少至5-40mg。 图表44：Ionis在化学修饰上不断创新 来源：公司官网，国金证券研究所 ？潜力靶点率先立项，RNA疗法行业探路者。公司在ASO领域不断提高自己的研发壁垒；在TTR、SMN、AGT、HBV领域，Ionis都是率先立项进入临床的公司。 图表45：Ionis在众多靶点率先立项 来源：各公司官网，ClinicalTrials,国金证券研究所 图表46：Ionis在研管线 来源：Ionis官网，国金证券研究所 中国小核酸领域Biotech崭露头角，国产核酸药物空白待填补 圣诺医药：RNAi治疗癌症早期数据积极，自主递送平台构建技术壁垒 ？圣诺医药围绕RNAi疗法和mRNA两大技术展开深度研发，技术平台涉及RNAi疗法局部/全身给药并靶向肝脏以外细胞的多肽纳米颗粒（PNP）递送平台、用于全身给药/肝靶向的GalNAc平台以及用于mRNA疫苗的脂质纳米颗粒（LNP）平台,治疗领域涉及肿瘤、纤维化、抗病毒、医美等。公司在研管线中，进度靠前的是TGF-β1/COX-2双重抑制剂STP505，目前正在美国进行针对原位鳞状细胞癌（isSCC）和基底细胞癌（BCC）的二期临床；此外，STP505也在进行针对肝癌的一期临床。 图表47：圣诺医药研发管线 来源：公司官网，国金证券研究所 注：蓝色为在美国开展的临床，黄色为在中国开展的临床 PNP递送平台：PNP由支链组氨酸赖氨酸多肽（HKP）构成。HKP会包裹在siRNA周围，通过静电和氢键相互作用，自我组装成PNP。每个PNP中可以封装多个不同的siRNA，单个100纳米的PNP中可以包裹数千个siRNA。在血液中，PNP包裹着siRNA可以免受核酸酶降解以及免疫系统激活。PNP通过内含体途径借助受体介导或者非特异性的内吞作用进入目标细胞。进入目标细胞后，组氨酸将siRNA有效载荷质子化，并释放到siRNA可以引发基因沉默的细胞质中，siRNA在细胞质中进一步诱导基因沉默。 图表48：PNP递送系统作用机制 来源：圣诺医药招股说明书，国金证券研究所 GalNAc递送平台：公司拥有GalAhead和PDoV-GalNAc两项递送技术。公司拥有自主知识产权的GalAhead递送平台，可以下调单类基因的mxRNA（小型化RNAi触发器）和muRNA(多单位RNAi触发器）。mxRNA和muRNA都表现出与传统GalNAc-siRNA相当或更好的体内活性。PDoV-GalNAc是由组氨酸-赖氨酸序列组成的肽对接载体（PDoV）递送平台，一端用GalNAc或其他靶向配体修饰，一端用1-2个siRNA序列通过正义链与肽的骨架偶联。 图表49：GalAhead递送平台原理图 来源：圣诺医药招股说明书，国金证券研究所 图表50：小鼠模型中，GalAhead产生超80%的目标RNA击倒 来源：圣诺医药招股说明书，国金证券研究所 图表51：GalNAc-PdoV递送平台原理 来源：圣诺医药招股说明书，国金证券研究所 瑞博生物：与Ionis合作引进资产，慢病开发进度居前 ？瑞博生物是成立于2007年的聚焦小核酸创新研发的Biotech公司，拥有小核酸序列设计及高通量筛选、小核酸药物递送技术、小核酸稳定化修饰技术、小核酸药物生物分析、小核酸药学研发、小核酸单体研发等在内的自主可控、全技术链整合的小核酸药物研发平台，支持小核酸药物从早期研发到产业化的全生命周期。技术平台上，瑞博生物拥有自研的高效长效RIBO-GalSTAR肝靶向递送技术，在此基础上布局了感染、代谢、血液等领域的药物研发。 ？产品管线中，进展最快的是针对Caspase2的RBD1007，用于NAION（非动脉炎性前部缺血性视神经病变）的治疗，目前已处于临床三期阶段；此外，针对2型糖尿病的RBD4988、针对乙肝的RBD1016处于临床二期阶段。 图表52：瑞博生物研发管线 来源：公司官网，国金证券研究所 ？RBD4988是瑞博医药从Ionis引进，拥有在中国（包括中国香港、中国澳门）的开发和商业化权益。在此前Ionis公布的2期临床结果显示，，经RBD4988治疗26周后，患者的血红蛋白A1c(HbA1c)和其他葡萄糖控制测量指标都显示出了改善，50mg/周和75mg/周给药组的HbA1c分别降低0.9%和1.6%。 图表53：接受SR062治疗后，HbA1c表现出明显降低 来源：瑞博生物招股说明书，国金证券研究所 中美瑞康：saRNA疗法领先，肝内、肝外靶向技术平台齐发展 ？中美瑞康成立于2017年，专注于研发上调疾病细胞中治疗性基因表达的相关药物，主要是利用小激活RNA（saRNA）靶向并“启动”内源性基因的转录，恢复内源性蛋白质的天然功能；全球尚无saRNA药物上市。递送平台方面，公司拥有SCAD（智能化学辅助递送）和具有自主知识产权的GOLD肝脏靶向递送技术。 图表54：RNA活化原理 来源：公司官网，国金证券研究所 ？产品管线涉及中枢神经、肿瘤、肝脏、眼科领域，所有产品都尚处于临床前阶段，进展最快的是用于非肌层浸润性膀胱癌的候选产品RAG-01。 图表55：中美瑞康产品管线 来源：公司官网，国金证券研究所 SCAD递送平台通过组合特定的化学修饰，高效递送双链RNA，可用于肝外靶向。GOLD递送技术是基于公司自研的SDL（Smart Diverse Linker）技术，用创新的化学方法将靶向分子与寡核苷酸偶联，与GalNAc偶联即为GOLD技术。 图表56：SCAD递送系统 来源：公司官网，国金证券研究所 图表57：GOLD递送技术 来源：公司官网，国金证券研究所 海昶生物：mRNA疫苗和小核酸药物同时布局，研发QTsome脂质纳米体递送平台 ？海昶生物成立于2013年，主要从事mRNA疫苗、小核酸药物的创新研发，管线覆盖传染病、肿瘤、抗肿瘤、阵痛等领域。目前，公司拥有7个核酸相关药物在研，进展最快的是针对原发性肾癌的HCO201；公司研发的新冠mRNA疫苗在美国的临床已经取得批准。 图表58：海昶生物核酸药物管线 来源：公司官网，国金证券研究所 ？QTsome同时采用四价和三价的阳离子磷脂，正电荷的脂质与可电离的脂质结合，可电离脂质有助于促进核酸药物包封在纳米粒内核中。脂质纳米粒在人体血液循环系统中不带有明显的正电荷，不易被系统清除，改善了药物的药代动力学；而在内含体/溶酶体等酸性环境中，脂质纳米体可实现内含体逃逸，加速核酸药物的释放。 图表59：纳米脂质体进入细胞及释放示意图 来源：海昶生物公众号，国金证券研究所 图表60：PH7.4-5.5 QTsome脂质体示意图 来源：海昶生物公众号，国金证券研究所 风险提示 ？新药研发失败的风险。中国尚无国产小核酸药物上市，均处于研发阶段，且目前仅有早期的数据读出，至成功获批上市仍具有一定的不确定性。 ？技术迭代的风险。小核酸药物的递送系统研发多为在GalNAc的基础上进行改造，提高效能；但GalNAc递送在肝外靶向的有效性不佳。若日后有新的技术可以实现高效肝外递送，则存在技术迭代的风险。 ？商业化不及预期的风险。中国聚焦核酸研发的Biotech药企基本无上市药品，药品都处于研发阶段，公司本身的商业化能力未能验证。倘若日后小核酸药物成功上市，药品存在销售不及预期的风险。 原创：赵海春 注：文中内容节选自国金证券医药健康研究中心已公开发布的研究报告，具体报告内容及相关风险提示等详见完整版报告。若因对报告的摘编而产生歧义，应以完整版报告内容为准。 国金医药健康研究中心介绍：国金医药产业研究中心是目前专注于医药产业投资领域的专业服务机构，服务对象面向二级市场、一级市场、产业公司、上市公司、投资投行、产业园区等各种类型投资者。 经过10多年数十位团队成员的建设，国金医药是目前横跨医药产业各级市场最强的研究团队之一。自2008年以来连续8年入围或上榜新财富、水晶球、金牛奖最佳分析师，其中多次荣获第一名。 我们希望能够在医药产业资源整合、医药公司二级市场定价等方面发挥我们的特长，欢迎关心医药的各级投资者与我们进行互动，探讨各种合作模式，一起为中国医疗健康产业的发展贡献资本的力量。 欢迎搜索微信号“medpharmer”进行关注，也可以通过后台与我们留言互动。 免责声明： 国金证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会批准，已具备证券投资咨询业务资格。 本报告版权归“国金证券股份有限公司”（以下简称“国金证券”）所有，未经事先书面授权，任何机构和个人均不得以任何方式对本报告的任何部分制作任何形式的复制、转发、转载、引用、修改、仿制、刊发，或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用。经过书面授权的引用、刊发，需注明出处为“国金证券股份有限公司”，且不得对本报告进行任何有悖原意的删节和修改。 本报告的产生基于国金证券及其研究人员认为可信的公开资料或实地调研资料，但国金证券及其研究人员对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。本报告反映撰写研究人员的不同设想、见解及分析方法，故本报告所载观点可能与其他类似研究报告的观点及市场实际情况不一致，国金证券不对使用本报告所包含的材料产生的任何直接或间接损失或与此有关的其他任何损失承担任何责任。且本报告中的资料、意见、预测均反映报告初次公开发布时的判断，在不作事先通知的情况下，可能会随时调整，亦可因使用不同假设和标准、采用不同观点和分析方法而与国金证券其它业务部门、单位或附属机构在制作类似的其他材料时所给出的意见不同或者相反。 本报告仅为参考之用，在任何地区均不应被视为买卖任何证券、金融工具的要约或要约邀请。本报告提及的任何证券或金融工具均可能含有重大的风险，可能不易变卖以及不适合所有投资者。本报告所提及的证券或金融工具的价格、价值及收益可能会受汇率影响而波动。过往的业绩并不能代表未来的表现。 客户应当考虑到国金证券存在可能影响本报告客观性的利益冲突，而不应视本报告为作出投资决策的唯一因素。证券研究报告是用于服务具备专业知识的投资者和投资顾问的专业产品，使用时必须经专业人士进行解读。国金证券建议获取报告人员应考虑本报告的任何意见或建议是否符合其特定状况，以及（若有必要）咨询独立投资顾问。报告本身、报告中的信息或所表达意见也不构成投资、法律、会计或税务的最终操作建议，国金证券不就报告中的内容对最终操作建议做出任何担保，在任何时候均不构成对任何人的个人推荐。 在法律允许的情况下，国金证券的关联机构可能会持有报告中涉及的公司所发行的证券并进行交易，并可能为这些公司正在提供或争取提供多种金融服务。 本报告并非意图发送、发布给在当地法律或监管规则下不允许向其发送、发布该研究报告的人员。国金证券并不因收件人收到本报告而视其为国金证券的客户。本报告对于收件人而言属高度机密，只有符合条件的收件人才能使用。根据《证券期货投资者适当性管理办法》，本报告仅供国金证券股份有限公司客户中风险评级高于C3级(含C3级）的投资者使用；本报告所包含的观点及建议并未考虑个别客户的特殊状况、目标或需要，不应被视为对特定客户关于特定证券或金融工具的建议或策略。对于本报告中提及的任何证券或金融工具，本报告的收件人须保持自身的独立判断。使用国金证券研究报告进行投资，遭受任何损失，国金证券不承担相关法律责任。 若国金证券以外的任何机构或个人发送本报告，则由该机构或个人为此发送行为承担全部责任。本报告不构成国金证券向发送本报告机构或个人的收件人提供投资建议，国金证券不为此承担任何责任。 此报告仅限于中国境内使用。国金证券版权所有，保留一切权利。

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