创新药周报:SHP2+KRAS抑制剂联合疗法初步数据积极

（以下内容从华创证券《创新药周报:SHP2+KRAS抑制剂联合疗法初步数据积极》研报附件原文摘录）
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2021年5月28日，安进宣布FDA加速批准Sotorasib（AMG510，商品名Lumakras）上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS-G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。Sotorasib成为全球首个获得批准的靶向KRAS突变的抗肿瘤药物。 FDA的加速批准基于一项I/II期临床试验CodeBreaK 100（NCT03600883）的积极数据：在124名既往接收过化疗和/或免疫疗法疾病进展的NSCLC患者中，经AMG510（口服960mg，qd）治疗后，有81%（101/124）的患者出现肿瘤缩小，ORR达37.1%，中位PFS为6.8个月。安全性方面：AMG510耐受性良好，3/4级TRAEs分别为19.8%和0.8%，没有发生致命性TRAEs。 2022年一季度，Lumakras销售达到6200万美元，处于稳健增长阶段。 Mirati公司KRAS-G12C抑制剂MRTX849（Adagrasib）也已经提交了NDA，预计将在年内获批上市。 尽管KRAS-G12C抑制剂已经成药，但几款产品的ORR普遍处于40%左右、PFS仅为6-7个月，疗效有限。因此，如何提高KRAS-G12C抑制剂的疗效成为当下研发的核心，其中，将KRAS-G12C和SHP2抑制剂联用是其中最热门的方向。 SHP2是由原癌基因PTPN11编码的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，该酶家族在多种细胞生理过程中发挥重要作用。PTP和蛋白酪氨酸激酶(PTK)协同作用调控酪氨酸的细胞间磷酸化，从而调控细胞的生存、生长、迁移、分化和代谢等一系列活动。PTP和PTK的异常活性将导致异常的酪氨酸磷酸化并引发多种癌症。 SHP2是生长因子信号通路和免疫检查点信号通路的重要调节因子。在癌细胞的生理活动中，SHP2是其生长和生存的重要调节因子，主要通过激活RAS/RAF/MEK/ERK信号通路（RAS信号通路），将多个上游受体酪氨酸激酶(RTK)的细胞内信号转导至RAS来发挥调控功能。 RMC-4630是由Revolution Medicine/Sanofi联合研发的一款口服SHP2别构抑制剂，对于SHP2依赖型RAS信号突变存在抑制作用。RMC-4630单药Ⅰ期临床研究数据显示：接受RMC-4630治疗的KRAS突变肺癌患者的DCR为58%，KRAS-G12C突变肺癌患者的DCR为75%。在KRAS-G12C突变肺癌患者中，出现一例PR。安全性方面，RMC-4630最常见的3级及以上不良事件包括血小板减少（14.3%）、贫血（12.2%）、高血压（8.2%）等。早期数据表明间断给药较每日给药提升了药物的耐受性，不良事件显著降低。 2022年7月14日，安进公布了Lumakras与SHP2抑制剂RMC4630联合治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）及其他多种类型肿瘤患者的临床试验CodeBreaK101剂量探索Ib期结果。 截至2022年1月，共入组21位携带KRAS G12C突变的患者，其中NSCLC 11例，CRC 6例，其他肿瘤4例。患者接受每天一次Lumakras（960 mg）治疗，每7天的第1、2天或第1、4天接受剂量为100、140或200 mg的RMC-4630治疗。患者此前接受过其他疗法的中位数为2（1-6）线，其中10例（48%）患者接受过KRAS G12C抑制剂的治疗（8例sotorasib，2例adagrasib）。试验的主要终点为药物的安全性与耐受性，次要终点为RECIST 1.1客观缓解与药代动力学结果。 疗效方面：11例NSCLC患者中3例（27%）达到确认PR，其中2例在仍呈现持续缓解，实现疾病控制的共7例（64%）。4例未接受KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者接受了两个最高剂量（140、200 mg）RMC-4630与Lumakras的联合治疗，其中有3位（75%）达到确认PR，全部4例（100%）均实现疾病控制。6例CRC患者中5例实现疾病控制，其中1例患者肿瘤负担减少达到26%。其他类型的肿瘤患者中，1例卵巢癌患者达到确认PR，肿瘤负担减少达81%。药代动力学的分析结果显示，Lumakras与RMC-4630的体内平均暴露时间与在单药治疗时所观察到的药物分布结果一致，没有观察到具临床意义的药物交互作用。 安全性方面：没有患者发生4级或以上的治疗相关不良反应（TRAE）。71%的患者发生不同程度的不良反应，其中最常见的为外周与局部水肿（33%）、腹泻（29%）与疲劳（14%），6例患者（29%）发生3级不良反应。2例患者由于治疗相关不良反应而停止RMC-4630治疗，另有1例患者则需同时停止Lumakras与RMC-4630的治疗。 KRAS-G12C抑制剂统计： 其他KRAS抑制剂统计： SHP2抑制剂统计： 本周创新药企涨跌幅 涨幅前5分别为： 艾迪药业（10.99%），前沿生物-U（8.88%），首药控股-U（4.68%），康乃德（4.54%），和誉-B（2.55%） 跌幅前5分别为： 迈博药业-B（-22.54%），天境生物（-22.17%），联拓生物（-18.15%），嘉和生物-B（-15.75%），和黄中国医药科技（-15.72%） Biotech公司最新市值（亿元） 本周，国产新药IND数量为10个： 本周创新药企重点公告 【君实生物】注射用JS203(重组人源化抗CD20/CD3双特异性抗体)的临床试验申请获得NMPA批准，适用于复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗。 【康乃德生物】发布了CBP-201(靶向IL-4Rα 细胞因子受体)？？在中国针对中度至重度特应性皮炎的共255名患者特定？？关键试验的最新情况。 【和黄医药】1、于2022年世界肺癌大会(WCLC)首次公布赛沃替尼与泰瑞沙联合疗法之SAVANNAH全球II期研究数据，赛沃替尼适用于治疗非小细胞肺癌、肾癌等疾病。2、在中国启动抗CD47 单克隆抗体HMPL-A83治疗晚期恶性肿瘤的I期临床试验。 【恒瑞医药】1、HRS-1167片(片剂)收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，该药品可抑制肿瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。2、子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司的SHR-1701注射液(注射剂)收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，该药品可以促进效应性T细胞的活化，同时还可有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终有效促进免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。 【石药集团】1、附属公司欧意药业的加巴喷丁胶囊(0.1g、0.3g、0.4g)已获得NMPA颁发的药品注册批件，并视同通过仿制药质量和疗效一致性评价，适用于(i)成人疱疹后神经痛的治疗；及(ii)成人和12岁以上儿童伴或不伴继发性全身发作的部分性发作癫痫的辅助治疗；3-12岁儿童的部分性发作癫痫的辅助治疗。2、拉考沙胺注射液(20ml：0.2g)已获得NMPA颁发的药品注册批件，并视同通过仿制药质量和疗效一致性评价，该药品选择性作用于慢失活钠通道，适用于4岁及以上癫痫患者部分性发作的联合治疗。 【先声药业】与G1合作的细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂科赛拉(注射用盐酸曲拉西利)获NMPA批准在中国附条件上市，适用于治疗既往未接受过系统性化疗的广泛期小细胞肺癌患者。 【迪哲医药】舒沃替尼(高选择性酪氨酸激酶抑制剂)的临床数据入选2022年世界肺癌大会(WCLC)，适用于治疗非小细胞肺癌。 【百济神州】FDA因新冠肺炎疫情相关的旅行限制，无法如期在中国完成所需的现场核查工作，将延长百泽安(替雷利珠单抗)针对不可切除或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的二线(2L)治疗的新药上市许可申请(BLA)的目标审评完成时间。 【泽璟制药】收到CDE签发的针对外用重组人凝血酶(外用涂剂;冻干粉针剂)药品注册现场核查和临床试验数据核查的通知，该药品为一种高度特异性人丝氨酸蛋白酶，适用于任何毛细血管和小静脉渗血/小出血的辅助治疗及任何常规外科止血无效或不适用时的止血。 【前沿生物】与凯莱英签署《战略合作协议》，双方将围绕公司在研抗新冠肺炎病毒3CL蛋白酶抑制剂产品FB2001(福布特韦)原料药，在研发、生产、注册等方面建立战略合作关系。 【基石药业】GAVRETO(pralsetinib)在中国香港的新药上市申请已获批准，用于治疗转染重排(RET)基因融合阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。 【传奇生物】将与Janssen签订的关于CAR-T药物cilta-cel的临时产品供应协议(IPSA)的期限延长至2022年10月17日。 【腾盛博药】任命Susannah Cantrel 博士担任本公司的首席业务官。 本周全球创新药交易数据 本周全球新药进展 纳米疗法CNM-Au8治疗ALS获扩展试验积极结果 7月15日，Clene公司及其子公司CleneNanomedicine宣布，其在研疗法CNM-Au8在治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）的长期开放标签扩展临床试验中获得积极结果。CNM-Au8是一种具有催化活性、表面清洁、浓缩的金元素多面纳米晶体的水悬浮液。通过提供和/或接收电子，驱动大脑中关键的细胞能量生成反应，通过增加神经元和胶质细胞对疾病相关应激的耐受性，使神经修复和髓鞘再生成为可能，并减少有害的反应性分子。在这项临床试验中，受试者首先随机分为两组，接受CNM-Au8或安慰剂的治疗，经过36周的随机双盲疗程后，参与者进入为期可长达130周的开放标签试验。这时CNM-Au8组（n=23）的患者继续接受CNM-Au8治疗，对照组的患者可以选择不接受治疗或者开始接受CNM-Au8的治疗。中期试验结果显示，截至今年7月5日，CNM-Au8组的患者中有5位死亡，最初对照组的患者中有14位死亡。CNM-Au8组的中位总生存期尚未达到，对照组为23.1个月。 Dupixent治疗儿童嗜酸性食管炎获III期试验结果 7月15日，再生元与赛诺菲公布其药品Dupixent在患有嗜酸性食管炎（eosinophilic esophagitis，EoE）儿童（1-11岁）中进行的临床III期试验结果。Dupixent是一种完全人源化的单克隆抗体。此抗体通过靶向IL-4与IL-13共有的IL-4Rα亚基来抑制IL-4与IL-13通路，进而抑制像是促炎症细胞因子、驱化因子、氧化氮和免疫球蛋白E等造成炎症反应的细胞因子释放。该随机、双盲、安慰剂为对照组的临床III期试验目的是评估Dupixent在1-11岁患有嗜酸性食管炎儿童身上的疗效与安全性。共有102位儿童入组。病患会根据其体重接受高（n=37）或低剂量（n=31）的Dupixent，或安慰剂（n=34）治疗。患者体重亦决定其治疗频率（每2周或每4周一次）。患者会在接受治疗后的第16周进行试验终点的评估。试验结果显示，在接受高与低剂量Dupixent治疗的患者当中，分别有68%与58%的儿童达成试验主要终点，即达成显著组织学疾病缓解，此数值在安慰剂组只有3%（与高、低剂量组相较皆p<0.0001）。此外在第16周时，接受高剂量Dupixent治疗的儿童身上还发现，其食管上皮细胞间嗜酸细胞数峰值（peak esophageal intraepithelial eosinophil count）与基线相较有86%的下降。相反地，在安慰剂组此数值有21%的上升（p<0.0001）。 Vabysmo治疗wAMD获III期试验最新两年数据 7月15日，基因泰克（Genentech）公布其TENAYA与LUCERNE临床III期试验的最新两年数据。结果支持并强化了其药品Vabysmo（faricimab）在治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）的长期疗效、安全性与耐久性。Vabysmo是获批用于治疗眼睛疾病的首个双特异性抗体。Vabysmo可以通过靶向血管生成素-2（Ang-2）与血管内皮生长因子-A（VEGF-A）两种分子，抑制与造成视力受损的视网膜病变相关通路。TENAYA与LUCERNE为两项相同的随机、多中心、双盲的全球性临床III期试验，目的是比较Vabysmo与现有湿性AMD治疗药物在疗效与安全性上的差异。共有1329位湿性AMD患者入组。患者会每隔2个月接受一次活性对照治疗，或每隔2、3、4个月接受一次Vabysmo疗法。根据患者的疗效反应会调整Vabysmo组病患的给药间距。两年后，在达到与以每2个月接受活性对照治疗患者相似视力改善的前提下，有超过60%的Vabysmo组患者可以每隔4个月的间隔接受治疗，这与第一年进行主要分析时相较，有15%的增加。另外有近80%的Vabysmo组患者可每隔3个月或更久的时间进行一次治疗。Vabysmo组患者在这两年内的接受治疗中位次数为10次，活性对照组则为15次，此结果显示Vabysmo有潜力降低注射次数。此外，接受最长为每4个月间隔Vabysmo治疗的患者与每2个月接受活性对照治疗的患者相比，两者可以在降低黄斑中心凹视网膜厚度（CST）上达到类似的效果。在试验当中并无观察到新的安全性或耐受性问题。 卡博替尼联合免疫疗法治疗肾癌获III期试验中期结果 7月14日，Exelixis公司发布了关键性III期临床试验COSMIC-313的中期研究结果，该试验达到了主要终点，在晚期肾细胞癌患者中表现出显著疗效，晚期肾细胞癌患者的无进展生存期得到明显改善。COSMIC-313是一项仍在进行中的关键性III期临床试验，旨在评估两种联合治疗方案在未接受过治疗的晚期中/低危肾细胞癌患者中的疗效：卡博替尼（cabozantinib）+纳武利尤单抗（nivolumab）+伊匹单抗（ipilimumab）方案；和纳武利尤单抗+伊匹单抗+安慰剂方案。试验的主要终点是无进展生存期，次要终点是总生存期。在本次公布的数据中，研究者发现接受卡博替尼组合疗法治疗的患者与对照组相比，疾病进展或死亡的风险显著降低（HR：0.73；95% CI：0.57-0.94；P=0.01），无进展生存期得到了改善。 基因疗法LYS-SAF302治疗黏多糖贮积症IIIA型获II/III期试验积极结果 7月13日，Lysogene公司宣布一项针对黏多糖贮积症IIIA型（MPS IIIA）的基因疗法在临床II/III期试验中取得了积极结果。基因疗法LYS-SAF302通过腺相关病毒载体AAVrh.10将人类SGSH基因的功能性拷贝直接递送到脑组织，该载体对脑组织有独特的组织嗜性。通过在特定区域补充SGSH基因的功能性拷贝，该疗法为大脑提供了功能性SGSH酶的永久性来源，这可能有助于患者稳定病情，甚至逆转脑组织损伤。LYS-SAF302疗法对患者脑脊液中的疾病生物标志物HS的积极作用再次得到了证实，在LYS-SAF302给药后6、12和24个月研究者观察到脑脊液中HS衍生寡糖的平均水平相对于基线水平显著降低约20%。接受LYS-SAF302治疗后24个月的脑脊液HS水平（1654±497 ng/ml，平均值±SD，n=15）相对于基线水平（2159±589 ng/ml，平均值±SD，n=16）降低了22%，该差异具有统计学意义（P=0.015）。在LYS-SAF302给药后6、12或24个月，未观察到对血清HS水平影响的统计学显著性。这些结果证实了LYS-SAF302基因治疗的生物活性。 Reproxalap眼药水治疗干眼症获交叉试验积极结果 7月13日，AldeyraTherapeutics宣布其在研reproxalap眼药水，在治疗干眼症患者的交叉临床试验中达到试验的主要与次要终点。Aldeyra预计在2022年第3季度与美国FDA进行新药申请（NDA）前会议，并随后递送新药申请。Reproxalap是一款有潜力成为“first-in-class”的在研小分子活性醛化物质（RASP）抑制剂。RASP含量会在眼部或系统性发炎时上升，造成眼睛发炎、泪水分泌降低、眼睛发红以及改变泪水内脂质组成，许多干眼症患者具有较高的RASP含量。此次所公布的是随机、双盲、以载体为对照组的交叉临床试验结果。数据分析显示，病患在接受一天的reproxalap（0.25%）治疗后，其在试验的两项主要终点，即在干燥眼房（dry eye chamber）中的眼睛发红情形（P=0.0004）与Schirmer测试（P=0.0005）上，都在统计学上显著优于载体对照组。其中Schirmer测试是一种测量眼泪生产的方法。在Schirmer测试达或超过10 mm被认为与干眼症症状缓解相关。 PLN-74809治疗特发性肺纤维化获II期试验积极结果 7月12日，Pliant Therapeutics公布其INTEGRIS-IPF临床IIa期试验积极结果。PLN-74809是一种口服小分子αv？6与αv？1双抑制剂，目前主要研发方向为治疗特发性肺纤维化（IPF）与原发性硬化性胆管炎（PSC）。此药物已获美国FDA授予治疗IPF的快速通道资格与孤儿药资格，以及EMA治疗PSC的孤儿药资格。INTEGRIS-IPF是一项多中心、随机、双盲、安慰剂为对照组的临床IIa期试验。共有90位患者入组，包含67位药物治疗组与23位安慰剂组患者。患者以每天一次40、80、160毫克的PLN-74809连续治疗12周。试验探索性终点分析了患者在试验12周的用力肺活量（FVC）、高解析度电脑断层（HRCT）肺纤维化定量（QLF）以及血清生物标志物含量值。数据结果显示，PLN-74809在无论是否接受标准治疗的病患身上都显示了治疗效果。汇总分析结果显示，在第12周时，接受PLN-74809药物治疗病患FVC减少幅度为-15.1 mL，安慰剂组为-74.1 mL，与安慰剂相比，PLN-74809组患者FVC减少幅度降低80%。另一方面，QLF数值的升高与肺纤维化有关联。在12周时，在接受40、80、160毫克PLN-74809治疗的患者中，在平均OLF上分别有3.15%、0.70%与0.00%的变动，在安慰剂组病患中此数值为1.15%。这些结果再次显示PLN-74809具有剂量相关的抗纤维化特性。 ———————————————— 具体内容详见华创证券研究所发布的报告《华创医药创新药周报20220717》 法律声明： 华创证券研究所定位为面向专业投资者的研究团队，本资料仅适用于经认可的专业投资者，仅供在新媒体背景下研究观点的及时交流。华创证券不因任何订阅本资料的行为而将订阅人视为公司的客户。普通投资者若使用本资料，有可能因缺乏解读服务而对报告中的关键假设、评级、目标价等内容产生理解上的歧义，进而造成投资损失。 本资料来自华创证券研究所已经发布的研究报告，若对报告的摘编产生歧义，应以报告发布当日的完整内容为准。须注意的是，本资料仅代表报告发布当日的判断，相关的分析意见及推测可能会根据华创证券研究所后续发布的研究报告在不发出通知的情形下做出更改。华创证券的其他业务部门或附属机构可能独立做出与本资料的意见或建议不一致的投资决策。本资料所指的证券或金融工具的价格、价值及收入可涨可跌，以往的表现不应作为日后表现的显示及担保。本资料仅供订阅人参考之用，不是或不应被视为出售、购买或认购证券或其它金融工具的要约或要约邀请。订阅人不应单纯依靠本资料的信息而取代自身的独立判断，应自主作出投资决策并自行承担投资风险。华创证券不对使用本资料涉及的信息所产生的任何直接或间接损失或与此有关的其他损失承担任何责任。 本资料所载的证券市场研究信息通常基于特定的假设条件，提供中长期的价值判断，或者依据“相对指数表现”给出投资建议，并不涉及对具体证券或金融工具在具体价位、具体时点、具体市场表现的判断，因此不能够等同于带有针对性的、指导具体投资的操作意见。普通个人投资者如需使用本资料，须寻求专业投资顾问的指导及相关的后续解读服务。若因不当使用相关信息而造成任何直接或间接损失，华创证券对此不承担任何形式的责任。 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