国金医药 全球创新剖析 | 2022 ASCO,靶向、免疫与细胞治疗3领域突破

（以下内容从国金证券《国金医药 全球创新剖析 | 2022 ASCO,靶向、免疫与细胞治疗3领域突破》研报附件原文摘录）
　　2022 ASCO，靶向、免疫与细胞治疗3领域突破 基本结论 ？报告背景：随着上海复工复产及全国疫后恢复，资本回暖、创新续航；我们认为，前期连续超跌11个月的创新药板块，尤其是生物技术创新突破相关个股，将迎来研发与商业化进展进一步突破与估值回升的双重向好。 ？ASCO，全球医药创新风向标。在美国芝加哥举行的2022年度美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，于上周结束。ASCO拥有来自 150 多个国家超过 45000 名会员；ASCO年会，是目前全球规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，也是投资人发现当前国际前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术的最好窗口之一。 靶点创新：（1）本次最亮点依然是第一三共与阿斯利康合作开发的曲妥珠ADC药物，在HER2低表达及阴性患者中的优秀表现。国内相关的药企有，荣昌生物（ADC药物维迪西妥单抗）、康方生物（PD-1/CTLA-4、PD-1/VEGF双抗）、加科思与信达生物（KRAS G12 C）、君实生物的“First-in-Human”BTLA单抗等。（2）中国企业在靶点参与度上，最多投入的依然是PD-1、HER2、EGFR和TKI这些成熟靶点。同时，在Claudin 18.2 、KRAS G12C、LAG3、ROS1、CTLA-4、VEGFR、FGFR、FRα/TRPV6等靶点，中国也有更多企业参与进来。（3）研发产出方面，在ASCO上发表文献4篇及以上的有：恒瑞医药、君实生物、信达生物、百济神州、康方生物、正大天晴、亚盛医药、石药集团、康宁杰瑞、齐鲁制药。 免疫进展：葛兰素史克（GSK）的Pd-1产品Dostarlimab在错配修复缺陷（dMMR）直肠癌治疗中放异彩，无需放化疗与手术，12例患者全部达到临床完全缓解。生物类似物板块，并非沦陷于集采拼价的沙漠之花，而是在安全与优效、探索更多治疗领域中筛出真金的宝藏之地。 细胞治疗：（1）美国Iovance生物技术公司，实体瘤TIL细胞疗法突破在即。关注科济药业Claudin18.2治疗胃癌，沙砾生物中国首个IND。（2）Arcellx公司的创新CART-dd BCMA，是全新AI辅助构建的D结构域CAR-T，此类技术可能对细胞治疗构成颠覆性冲击。（3）细胞疗法血液瘤可及患者群扩大，诸多三线后往二线推进的临床数据发布。此外，更多创新，比如，双靶Bi-Car、TCR-T、NK、联用等更多涌现。 ？投资策略：国内复工复产逐渐推进，而国际地缘风险的不确定性依旧。从ASCO会议的创新方向，我们可以看到，新技术迭出不穷。所以，今天的中国创新药企，只是有原研创新的能力不行，必须是国际领先的水平，还必须有全球合作和快速引入新技术合作的能力。目前，可以从三个维度选标的：1、疫后修复（医疗医美）；2、热点创新：（从这次ASCO的热点来看，未来1-2年内，ADC、双抗、有独特看点的免疫抑制剂以及各种创新的细胞治疗，将是出现诸多翻倍股的细分板块。我们更看好下半年整个细胞治疗板块的机会）；3、成长弹性龙头（详细标的池见报告尾页）。 ？关注标的：金斯瑞生物科技，科济药业，药明巨诺；看好美股：Iovance （IOVA.O）和 Arcellx （ACLX.O）。 风险提示 ？ 疫情波动及疫情后业绩修复不及预期；创新产品临床进展及商业化进程不及预期；集采进一步影响盈利能力以及市场竞争加剧等风险。 目录 2022 ASCO，靶点、免疫与细胞治疗新突破，实体瘤攻克在望 全球创新风向：AI辅助、靶向、免疫及联合，疗法再升级 靶点创新——看HER2、HER3 、KRAS G12C ADC，HER2再放异彩；HER3、TROP2、DS系列，Dxd平台开疆扩土 KRAS G12C，安进破局，Mirati紧随，加科思2期ORR 70% 免疫突破——Pd-1直击dMMR直肠癌，无需化放疗与手术 PD-1市场空间再扩大，Dostarlimab、Keytruda新辅助治疗显身手 BTLA，PD-1耐药后的下一个免疫检测点抑制剂，全球多中心展开 PD-1/CTLA-4双抗，康方卡度尼利或先商业化 细胞治疗——TIL治疗实体瘤上市在望，Bi-Car、TCR-T再推进 TIL，Iovance将于2022年8月提交治疗皮肤黑色素瘤上市申请 ddBCMA，非scFV构建CAR-T全新探索，ORR 100% Bi-CAR、TCR-T、NK以及PD-1抗体分泌功能meso靶向CAR-T 投资策略，一选疫后修复，二看热点创新，三选具成长弹性龙头 2022 ASCO，靶点、免疫与细胞治疗新突破，实体瘤攻克在望 全球创新风向：AI辅助、靶向、免疫及联合，疗法再升级 ？2022年6月中旬在美国芝加哥举行的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会， 是目前全球规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议。ASCO拥有来自 150 多个国家超过 45000 名会员。本次会议，是投资人发现当前国际前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术的最好窗口之一。 ？此次会议共发布口头、海报、研讨会形式等各类临床数据及探讨文章近5000篇。我们分别统计了其中比较重要的中国和全球临床数据发布160和321项，发现： □靶点方面，抗体偶联药物（ADC）以及HER2靶点的创新，依然是亮点。第一三共与阿斯利康合作开发的曲妥珠ADC药物，在HER2低表达及阴性患者中的优秀表现，给半数此类患者更多希望。 图表1：2022 ASCO 中国药企发布 – 靶点格局 来源：ASCO官网，国金证券研究所 中国企业在靶点参与度上，最多投入的依然是PD-1、HER2、EGFR和TKI这些成熟靶点。同时，在Claudin 18.2 、KRAS G12C、LAG3、ROS1、CTLA-4、VEGFR、FGFR、FRα/TRPV6等靶点，中国也有更多企业参与进来。 研发产出方面，在ASCO上发表文献4篇及以上的有：恒瑞医药、君实生物、信达生物、百济神州、康方生物、正大天晴、亚盛医药、石药集团、康宁杰瑞、齐鲁制药，具体数量见下图2。 图表2：2022 ASCO全部 57家中国药企临床结果发布格局 来源：ASCO官网，各公司官网，国金证券研究所 创新方面，全球ADC、双抗、全新免疫靶点以及细胞治疗领域，都出现了新亮点；国内相关的药企有，荣昌生物（ADC药物维迪西妥单抗）、康方生物（PD-1/CTLA-4、PD-1/VEGF双抗）、加科思与信达生物（KRAS G12 C）、君实生物的“First-in-Human”BTLA单抗以及诸多创新的细胞治疗企业（详见下文）。其他国内诸多值得关注的创新，详细列表见文末6大附录。 □免疫领域，葛兰素史克（GSK）的Pd-1产品Dostarlimab在错配修复缺陷（dMMR）直肠癌治疗中放异彩，无需放化疗与手术，12例患者全部达到临床完全缓解。免疫靶点的创新与生物类似物板块，并非沦陷于集采拼价的沙漠之花，而依然是会在安全与优效、探索更多治疗领域中筛出真金的宝藏之地。国内药企，通过自研与国际化合作双管齐下，将是快速推进免疫检测点抑制剂的联用以及辅助与新辅助治疗领域的优选策略。 图表3：ASCO主要适应症分布：NSCLC、乳腺癌、淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌、结直肠癌 来源：ASCO官网，各公司官网，国金证券研究所 □细胞治疗，是中国创新药与全球差距最小的细分赛道，几乎全部海外前沿创新，中国细胞治疗领域生物技术公司都有涉及。此次ASCO大会中，特别值得关注的是美国Iovance生物技术公司（IOVA.O）的研发进展，该公司的实体瘤TIL细胞疗法突破在即。本次ASCO大会，细胞治疗领域主要看点为： 实体瘤突破在即：（1）美国Iovance生物技术公司发布了TIL治疗转移性黑色素瘤的积极数据；其官网发布，公司预计在2022年8月向美国FDA提交TIL治疗皮肤黑色素瘤的上市申请，这将成为全球细胞治疗领域投资的重大催化剂。（2）国内已有沙砾生物，作为首个TIL细胞疗法，已获中国药监局（NMPA）批准进入临床。（3）同时，科济药业自主全球专利的Claudin18.2 CAR-T治疗胃癌、食管癌、胰腺癌等也有积极数据发布。 血液瘤可及患者群扩大：（1）2022年4月1日，美国CAR-T巨头，吉利德旗下凯特公司宣布，其CD19 CAR-T产品Yescarta已获美国食药监局（FDA）批准，用于二线治疗，即用于一线化学免疫疗法难治或在一线化学免疫疗法后 12 个月内复发的大 B 细胞淋巴瘤成年患者。这将使得该CAR-T疗法可以适用的患者人群，相较于2017年10月FDA批准的三线及以上治疗适用人群，数倍扩大。（2）而此次金斯瑞生物科技旗下传奇生物、药明巨诺等都在此次ASCO大会发布了他们用CAR-T疗法二线治疗血液瘤患者的临床进展，国内血液瘤领域细胞治疗由三线及以上推进至二线也将是指日可待，国内CAR-T市场的可及患者群也将倍增。（3）美国Arcellx公司（ACLX.O）发布的dd BCMA CAR-T治疗难治或复发的多发性骨髓瘤的临床数据，获得总缓解率（ORR）100%的积极结果；而此CAR-T构建为AI辅助设计的分子量仅25kD的D 结构域（D-domain）CAR-T（详见下文细胞治疗部分）。 更多创新靶点及联用疗法：双靶Bi-Car、TCR-T、NK、联用等多更新细胞治疗领域的创新涌现。以全球首个获批CAR-T产品上市的吉列德旗下凯特公司为代表的诸多海外公司，开发双特异性Bi-Car产品的临床数据。香雪制药，作为中国第一个获得NMPA批准进入临床，用TCR-T治疗实体瘤的上市公司，此次ASCO会议也公布了积极临床数据。而非上市公司上海细胞治疗中心，发布了历经十数年研发的非病毒（Piggybac转座子）转染的自分泌Pd-1功能的间皮素靶向CAR-T产品治疗实体瘤的积极临床数据。 靶点创新——看HER2、HER3 、KRAS G12C ADC，HER2再放异彩；HER3、TROP2、DS系列，Dxd平台开疆扩土 ？ADC现状：抗体偶联药物（ADC），自1910年Paul Enrlich提出由抗体（类似导弹的靶向作用）通过连接子加载药物（相比抗体有更高毒杀效应的药物）到达人体内治疗目标（例如，肿瘤细胞）附近再释放的“魔法子弹”构想，到112年后的今天，已经有14款ADC药物获批上市。 图表4：全球已上市的14款ADC药物格局 来源：各公司官网，Nature，FDA官网，国金证券研究所 □其中的突破，主要在构成ADC的3个组建中，① 抗体（靶点创新）、② 连接子（其化学触发开关的创新，影响ADC药物的体内运载安全性和疗效——目的地释放的有效毒性）③细胞毒素（比如，第一三共的拓扑异构酶抑制剂Dxd的创新）。 □细胞毒素，需要在满足2个条件：1、高效，具有高效，具有足够的效力来杀死肿瘤细胞；2、足够的亲水性。长期以来，只有少数几种细胞毒素符合条件，被用作载荷。随着该领域竞争的日益激烈，有十余种新的细胞毒素被用作HER2-ADC的有效载荷。 微管抑制剂，是已上市ADC中使用最多的毒素。它们在纺锤体形成过程中靶向并抑制微管形成，导致处于有丝分裂的细胞凋亡，例如，荣昌生物已上市的维迪西妥单抗（RC48）的MMAE、东曜药业在研的TAA013的DM1。 DNA靶向剂，也较常见；通过共价键不可逆附着在DNA小沟上，破坏 DNA的空间结构并导致细胞死亡；与上述只能杀死处于有丝分裂的细胞的微管抑制剂不同，它们可以作用与增殖和非增殖期细胞。例如，辉瑞的两款ADC药物Mylotarg和Besponsa所采用的卡利车霉素（Calicheamicin），荷兰Byondis在研的SYD985使用的Duocarmazine。 □针对DNA 拓扑异构酶 1 的毒素，通常为喜树碱及其类似物，第一三共的ADC药物Enhertu(简称T-DXd)所使用的DX-8951f 就是一种喜树碱类似物，其抗肿瘤活性高于其他衍生物。此外，其他临床前研究中，还有核糖体抑制剂、TLR激动剂等其他创新载荷。 ？ADC全球热点：2022年ASCO的热点，再次落在第一三共制药与阿斯利康合作开发的靶向人表皮生产因子2（HER2）的ADC药物T-Dxd上。 □公司发布的3项临床试验结果值得关注：（1）临床试验DESTINY-Breast 03，T-DXd与罗氏ADC药物Kadcyla（简称T-DM1）在HER2阳性患者的对比数据，前者安全性更优；（2）临床试验DESTINY-Breast 04，T-DXd与化疗（TPC）对比，在HER2低表达的转移或无法手术的患者的3期临床数据，相对获益显著；（3）公司还发布了其在研ADC药物HER3-DXd在HER3阳性转移性乳腺癌（MBC）患者的1/2期临床数据，在HER2阳性且HER3高表达患者获益更显著。 □核心看点1：对于HER2阳性的不可切除或转移性乳腺癌患者，临床数据显示T-DXd 较T-DM1的安全性结果更优，其用药的临床指南，或将更改（此前，T-DM1为二线首选用药）。 2018年9月开始，DESTINY-Breast 03临床试验入组了524名患者，按1:1随机分配到T-DXd和T-DM1组，其中，大约 60% 的患者之前接受过帕妥珠单抗，大约 15% 的患者之前接受过针对 HER2 的酪氨酸激酶抑制剂。 截至2021年9月，T-Dxd和T-DM1组分别有116和39名患者仍在治疗中，中位治疗时间分别为16.1和6.9个月。与T-DM1组相比，虽然T-DXd组治疗时间较长，但从不良事件的角度，其大于3级的暴露调整的发生率（EAIRs）和严重不良反应（SAE）较低。 □核心看点2：对于HER2低表达的转移或不可切除乳腺癌所有患者，T-DXd组比化疗（TPC）组的中位数无进展生存期（PFS）近翻倍（9.5 vs 5.1个月），中位数总存活期（OS）显著延长（23.4 vs16.8个月）。 2018年12月开始，DESTINY-Breast 04临床试验入组了557名患者，按2:1随机分配到T-DXd和TPC（可选卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇、白蛋白紫杉醇）组。截至 2022 年 1 月 11 日，T-DXd 和 TPC 分别有 373 和 184 名患者。 图表5：第一三共制药ADC 药物T-DXd的结构、机制与疗效 来源：ASCO官网，公司官网，国金证券研究所 2022年6月5日，治疗HER2低表达的不可切除或转移性乳腺癌患者的3期临床试验结果同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。DESTINY-Breast04的研究结果显示，与化疗相比，T-DXd在HER2低表达患者群体中将疾病进展或死亡风险显著降低50%，死亡风险显著降低36%。这项结果对于传统被归类为HER2阴性乳腺癌，包括传统意义上的三阴性乳腺癌患者，将有较重大意义。 □核心看点3：有效毒素（Payload）和连接子（Linker）的平台，可能是后续开发不同靶点系列ADC药物的重要基础。 第一三共，基于其DXd喜树碱衍生物的拓扑异构酶1毒素平台，构建了连接不同靶点抗体的新ADC药物，比如，Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）、TROP2 ADC药物Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）以及DS-7300、DS-6000和DS-6157等。 其中，HER3-DXd用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的I期临床试验的部分数据在本次会议上发布。 图表6：第一三共制药HER3-DXd 治疗EGFR-TKI耐药NSCLS患者的肿瘤缩小 来源：ASCO官网，公司官网，国金证券研究所 ？ADC中国看点：（1）荣昌生物的ADC药物，维迪西妥单抗，在HER2相关尿路上皮癌（UC）患者临床研究，发布3项临床数据，RC48-C005、RC48-C009以及RC48-C011。这三个研究表明维迪西妥单抗不仅能够给HER2过表达的UC患者带来治疗获益，同时也为HER2低表达及阴性UC患者带来希望，其疗效初探显示已优于原治疗标准（SOC），而这一发现和相应的研究结果打破了既往认知。（2）云顶新耀引入的吉利德公司靶向人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2（TROP 2）的ADC药物戈沙妥珠单抗（Trodelvy）发布了3项临床数据，TROPiCS-02、ASCENT和NeoSTAR的临床研究。 RC48联合特瑞普利单抗在局部进展或转移性尿路上皮癌患者中的Ib/II期研究初步结果： 这项1b/II期临床试验显示，RC48联合特瑞普利单抗在mUC中的安全性和有效性。患者接受1.5或2mg /kg的RC48-ADC，每两周联合3mg/kg的托利巴利单抗，剂量递增和扩大队列，直到确诊的疾病进展、不可接受的毒性或自愿退出。 截至2022年4月22日，本研究的RP2D为RC48-ADC 2mg/kg+JS001 3mg/kg，剂量递增期入组6例患者，剂量扩展期入组35例患者。在39例至少有两次肿瘤评估的患者中，cORR为71.8% ；一线cORR 为73.9%。总体mPFS 为9.2 个月。 图表7：中国公司在2022ASCO发布的ADC临床数据 来源：ASCO官网，各公司官网，国金证券研究所 ？维迪西妥单抗（RC48）是荣昌生物自主研发的抗HER2抗体偶联药物（ADC），也是首款获批的由中国公司自主研发的ADC产品。它采用全新人源化抗HER2抗体，并在抗体上偶联了高效的细胞毒分子单甲基澳瑞他汀E（MMAE），使其具有更强的肿瘤细胞亲和力和杀伤效应。自2021年6月首次获批以来，维迪西妥单抗已在中国获批2项适应症，分别是单药治疗HER2过表达局部晚期或转移性胃癌及尿路上皮癌。此外，维迪西妥单抗联合治疗围手术期HER2表达局部晚期或转移性尿路上皮癌的新适应症上市申请已在中国获得受理。 □RC48联合特瑞普利单抗在局部进展或转移性尿路上皮癌患者中的Ib/II期研究初步结果： 这项1b/II期临床试验显示，RC48联合特瑞普利单抗在mUC中的安全性和有效性。患者接受1.5或2mg /kg的RC48-ADC，每两周联合3mg/kg的托利巴利单抗，剂量递增和扩大队列，直到确诊的疾病进展、不可接受的毒性或自愿退出。 截至2022年4月22日，本研究的RP2D为RC48-ADC 2mg/kg+JS001 3mg/kg，剂量递增期入组6例患者，剂量扩展期入组35例患者。在39例至少有两次肿瘤评估的患者中，cORR为71.8% ；一线cORR 为73.9%。总体mPFS 为9.2 个月。 □RC48在HER2阴性的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的II期临床研究： 本研究是一项开放、单中心、单臂的II期临床试验。主要的入选标准包括：组织学证实的晚期尿路上皮癌，HER2阴性(IHC 0或1+)，ECOG PS 0-1，既往接受过至少1次系统性治疗。截止到2022年2月，研究入组了19例患者。中位年龄为64岁。其中6例患者HER2 IHC 0，13例患者HER2 IHC 1+。大多数患者(13/19)有内脏转移。15例(79%)患者接受了至少2线系统治疗。 在截止日期进行统计，19例患者可评估疗效。ORR为26.3% (95% CI:9.1%，51.2%)， DCR为94.7%(18/19)。mPFS为5.5个月(95% CI:3.9,6.8)，mOS为16.4个月(95% CI:7.1,21.7)。6例HER2 IHC 0患者的最佳疗效均为疾病稳定（SD）。HER2 IHC 1+患者的ORR为38% (5/13)，内脏转移患者的为31% (4/13)，肝转移患者的为17% (1/6)，二线以上患者的为27%(4/15)。 常见的治疗相关不良事件包括白细胞减少(52.6%)、感觉减退(47.4%)、脱发(47.4%)、AST升高(42.1%)、ALT升高(42.1%)，中性粒细胞减少(42.1%)、疲劳(42.1%)、恶心(26.3%)、呕吐(15.8%)。这些不良事件大多数是1级或2级。3级的不良事件为中性粒细胞减少(10.5%)。与RC48-ADC相关的严重不良事件仅有1例，为血磷酸肌酸激酶增加。 本项Ⅱ期临床试验证实了RC48对HER2阴性晚期尿路上皮癌患者的疗效，特别是IHC 1+患者的疗效，总体的中位OS为16.4个月。大多数治疗相关不良事件为1-2级，与以往的RC48单药治疗研究相似。RC48不良反应可耐受、可控。 □RC48治疗HER2过表达的转移性尿路上皮癌：RC48-C005和RC48-C009临床试验的综合分析： 在RC48-C005和RC48-C009临床试验中，RC48-ADC（DV）对HER2过表达（免疫组化检查结果为2+或3+）局部晚期或转移性尿路上皮癌（LA/mUC）患者显示出良好的疗效和可控的安全性。基于RC48-C009临床试验结果，中国药监局于2022年1月附条件批准了RC48-ADC（DV）用于治疗既往接受过铂类化疗的HER2过表达（IHC2+或3+）LA/mUC的患者。本次ASCO会议上公布了两项研究的汇总分析，包括近期更新的疗效、安全性和OS数据。 这两项试验均为单臂多中心II期临床试验。符合入组的患者为年龄在18～80岁、经中心实验室确诊的组织学HER2过表达（IHC2+或3+）、不可切除的mUC患者。患者至少接受过一次全身化疗（其中64.5%的患者接受了≥ 2线全身化疗，90.7%的患者有内脏转移）。主要研究终点是客观缓解率（ORR），同时评估了无进展生存率（PFS）、总生存率（OS）和安全性。 自2017年11月至2020年9月，RC48-C005和RC48-C009共入组 107名HER2过表达（IHC2+或3+）LA/mUC患者, 其中包括80名男性和27名女性，中位年龄63岁。经IRC评估的cORR为50.5%。BOR为CR 1例，PR 53例，SD 34例。DCR为82.2%。107名受试者的平均OS随访时间为19.1个月。在这两项临床试验中，中位OS均超过1年，在当前的汇总分析中，mOS为14.2个月，持续延长。mPFS为5.9个月。 在预先设定的亚组中观察到相似的疗效应答。肝转移患者的cORR为52.1%（25/48），而既往PD-1/L1治疗患者的cORR为55.6%（15/27）。HER2 IHC2+且FISH+或IHC3+患者的cORR为62.2%（28/45），HER2 IHC2+且FISH未知患者的cORR为55.6%（5/9），HER2 IHC2+且FISH-患者的cORR为39.6%（21/53）。 最常见的治疗相关不良反应（TRAE）为感觉减退（50.5%）、白细胞减少症（49.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（42.1%）、中性粒细胞减少症（42.1%）、脱发（40.2%）、乏力（39.3%）、丙氨酸转氨酶升高（35.5%）、食欲下降（31.8%）。58名（54.2%）受试者发生级别≥3级TRAE。但是级别≥3级TRAEs(≥5%)仅包括感觉减退（15.0%）、中性粒细胞减少（12.1%）和r-GT升高（5.6%）。 RC48-ADC（DV）可以显著提高既往接受过至少一次全身化疗的HER2过表达（IHC2+或3+）LA/mUC患者的缓解率，并显示长期生存益处以及可管理的安全性。在预先设定的亚组中也观察到类似的疗效反应，如既往接受I-O药物治疗的患者，内脏转移患者。 ？戈沙妥珠单抗（Trodelvy）是吉列德旗下Immunomedics原研，在2021年4月在美国获批，用于治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的一款靶向TROP 2 的ADC药物；云顶新耀于2019年将其引入中国，2020年4月在中国启动临床，2022年6月7日拓达维（戈沙妥珠单抗）在中国正式获批上市。 □戈沙妥珠单抗由靶向结合肿瘤细胞表面抗原Trop-2的单克隆抗体hRS7(IgGk)、可水解的Linker以及拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物SN-38组成。该药获美国FDA完全审批用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或者转移性三阴性乳腺癌。目前戈沙妥珠单抗在全球多个国家获批用于转移性三阴性乳腺癌的二线治疗。本次ASCO发布了多项戈沙曲妥珠单抗的研究成果。 □Trop2是人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2（TACSTD2）、表皮糖蛋白1（EGP-1）、胃肠肿瘤相关抗原（GA733-1）、表面标志物1 （M1S1），是由染色体1p32区域的Tacstd2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，属于GA733蛋白家族。Trop2在多种实体瘤中广泛表达，且位于细胞表面，能够被抗体有效识别。据Clinicaltrials官网，目前全球开展50项Trop2疗法的临床试验，包括28种候选产品；适应症均为实体肿瘤。其中，仅有一款靶向Trop2的ADC获批上市。 □TROPiCS-02研究：戈沙妥珠单抗对比医生选择的新辅助治疗方案用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效： 乳腺癌是女性癌症死亡的第二大原因，HR+/HER2-是最常见的分型，约占所有乳腺癌的70%。序贯内分泌治疗（ET）联合靶向药物是转移性HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗，国际指南推荐HR+/HER2-乳腺癌一线使用ET联合CDK4/6抑制剂（CDK4/6i），但对于ET + CDK4/6i治疗进展后的最佳方案尚未明确。对于ET耐药患者来说，序贯单药化疗是标准治疗，但疗效有限且毒性反应大。而在后线治疗中很少有化疗选择可用，仍存在高度未满足的临床需求。 TROPiCS-02研究是评估SG治疗HR+/HER2-局部复发不可手术或转移性乳腺癌的疗效和安全性的III期临床试验。本次ASCO会议公布了主要PFS分析和首次期中OS分析（计划3次OS分析），中位随访时间为10.2个月。 PFS结果显示，SG对比TPC具有显著的PFS改善（中位PFS 5.5 vs 4.0个月，HR=0.66，P=0.0003）。在所有标志性时间点存活且无进展的患者比例均较高，SG治疗组1年无进展的患者是TPC治疗组的3倍(21% vs 7%)。在预先设定PFS亚组分析的结果与总人群结果一致，包括接受至少3种既往化疗、内脏转移和年龄≥65岁人群。 OS数据显示，SG组 vs TPC组的中位OS为13.9 vs 12.3个月（HR=0.84，P=0.14）。首次的OS数据尚不成熟，随访还在继续。SG组 vs TPC组的ORR为21% vs 14%，CBR为34% vs 22%。 在既往接受过基于内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，SG证实了相对于TPC具有显著统计学PFS获益。 □ASCENT研究：Trodelvy用于既往接受过两线以上系统治疗的复发或难治性转移性三阴乳腺癌（TNBC）患者III期研究 三阴乳腺癌是侵袭性最强的乳腺癌类型，占所有乳腺癌病理的大约15%，在年轻未绝经女性中更常见，由于TNBC肿瘤细胞不表达HRE2，相比其他乳腺癌类型治疗选择非常有限，同时也更容易复发和转移。发生转移的TNBC患者5年生存率大约只有12%。 Trodelvy 最早是于2020年4月凭借I/II期研究被FDA加速批准用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌患者，成为首个上市的用于治疗TNBC的Trop-2 ADC药物。2021年4月，FDA基于III期ASCENT研究的结果对Trodelvy在TNBC适应症上做出了完全批准。Trodelvy也是首个显示可以改善转移性TNBC患者PFS和OS的药物。 最终锁库数据的随访分析结果显示，在全部意向治疗人群中，Trodelvy 相比医生选择的治疗方案可显著改善患者的中位PFS（5.6 vs 1.7个月，HR=0.39，p<0.0001），显著延长中位OS近5个月（12.1 vs 6.7个月，HR=0.48，p<0.0001），显著提高2年生存率（22.4% vs 5.2%）。 □NeoSTAR研究：戈沙妥珠单抗新辅助治疗局部三阴性乳腺癌（TNBC）中的II期研究 NeoSTAR研究纳入了50例既往未接受过治疗的局部TNBC患者。49例(98%)患者完成了4个周期的Trodelvy, 单独使用Trodelvy的放射学缓解率为62%（31/50）。26例患者在Trodelvy治疗后直接进行了手术，Trodelvy的pCR率为30%（15/50）。其他11例患者分别为RCB-1(n=3)、RCB-2(n=5)和RCB-3(n=3)。在接受额外新辅助治疗的24例患者中，6例达到pCR（3例接受基于蒽环类药物的治疗方案，2例接受卡铂/紫杉烷，1例接受多西他赛/环磷酰胺）。在BRCA突变患者(n=8)中，7例在Trodelvy后直接进行手术，6例达到pCR(86%)。安全性结果：Trodelvy组最常见的AE为恶心(82%)、疲劳(78%)、脱发(76%)、中性粒细胞减少症(58%)、贫血(36%)和皮疹(48%，)。6%的患者需要减量。没有患者因疾病进展或不良事件而终止Trodelvy治疗；1名患者因研究者偏好的轻微缓解而终止。在数据截止时，没有患者发生疾病复发。 KRAS G12C，安进破局，Mirati紧随，加科思2期ORR 70% ？ KRAS 现状：2022年度ASCO会议中，KRAS依然延续的热点。在历经30年等待后，2021年5月，FDA批准了史上第一个KRAS小分子药物，来自安进（Amgen）的索托拉西布（Sotorasib）治疗携带KRAS-G12C突变且用过至少一次其他药物的晚期非小细胞肺癌患者。该药2021年销售额为9000万美元。此外，Sotorasib于2022年1月9日和1月20日分别被欧盟和日本批准用于NSCLC的治疗。 □KRAS基因是非小细胞肺癌 (NSCLC)、结直肠癌(CRC) 和胰腺导管腺癌(PDAC) 中最常见的突变癌基因之一，可引起促生长突变。KRAS通常起到二元分子开关的作用，即在活性GTP 结合状态和非活性GDP结合状态之间切换。这种交换导致 KRAS 中的构象改变和与 RAF 蛋白的结合，从而激活控制细胞生长、分化和存活的下游效应器。致癌突变导致鸟苷三磷酸酶(GTPase) 活性丧失，使 KRAS-GDP 状态积累并立即激活下游通路，如丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 和磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)，以进一步促进癌症进展。 图表8：中国与海外现有的KRAS临床数据 来源：各公司官网，国金证券研究所 ？KRAS全球热点：此次ASCO年会中，除了安进的4项KRAS相关临床发布（仅1项是针对KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 和结直肠癌 (CRC) 中对 Sotorasib 获得性耐药的分析，另外3项对于联合化疗二线治疗晚期胰腺癌、一线治疗 IV 期非小细胞肺癌以及与VS-6766联用治疗非小细胞肺癌的尚未完成的I/II期临床），与 Lumakras 最接近的竞争对手是 Mirati Therapeutics 的 adagrasib，在一项 II 期 KRYSTAL-1 试验中，Adagrasib 在相同预处理 KRAS G12C 患者群体中表现出相似的 43% 的 ORR 和 8.3 个月的 PFS。 □Adagrasib (MRTX849)是Mirati Therapeutics开发的一款KRAS G12C抑制剂，在临床疗效上始终与已批准上市的安进的Sotorasib并驾齐驱，甚至显示略优的临床迹象。KRYSTAL-1研究是Adagrasib在NSCLC领域开展的一项临床研究，今年2月FDA已基于该研究受理Adagrasib的新药申请（NDA），用于治疗既往接受过一次系统治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。根据研究结果，中位随访9个月Adagrasib治疗的客观缓解率（ORR）为43%，疾病控制率（DCR）为80%。本届ASCO会议，Mirati将披露KRYSTAL-1研究注册队列的完整结果以及一项中枢神经系统 (CNS) 转移的KRAS G12C突变NSCLC患者最新数据。 □KRYSTAL-1研究II期队列：评估Adagrasib(MRTX849)在KRAS G12C突变的晚期/转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效与安全性。 此次会议首次披露入组队列A（以注册为目的的II期队列）患者的结果，该队列评估了Adagrasib 600 mg口服BID在既往接受含铂化疗和抗PD-1/L1治疗的NSCLC患者中的疗效。研究终点包括BICR评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性、PK和探索性相关分析。 研究结果显示，截至2021年10月15日，入组116例携带KRAS G12C突变的NSCLC患者，中位随访12.5个月。基线特征：中位年龄64岁、65%为女性、15.5%/83.6%的患者ECOG 评分为0/1、98.3%的患者在既往免疫治疗和化疗后接受了Adagrasib治疗、中位既往全身治疗数为2。疗效结果：Adagrasib的ORR为42.9%，DCR为79.5%，中位DoR为8.5个月，中位PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月。安全性结果：97.4%的患者发生任何级别的治疗相关AE(TRAE)，45.7%的患者发生≥3级TRAE，2例患者发生5级TRAE，8例患者(6.9%)发生导致停药的TRAE。最常报告(≥25%)的任何级别TRAE为腹泻(62.9%)、恶心(62.1%)、呕吐(47.4%)、疲乏(40.5%)、ALT/AST升高(27.6%/25%)、血肌酐升高(25.9%)；最常报告(≥5%)的3/4级TRAE为脂肪酶升高(6%)和贫血(5.2%)。 □KRYSTAL-1研究Ib期CNS转移队列： 7~42%携带KRASG12C突变的NSCLC患者会发生中枢神经系统（CNS）转移（mets），与不良预后相关。KRYSTAL-1 I/II期研究评估了Adagrasib单药或联合方案用于治疗携带KRASG12C突变的晚期实体瘤患者的疗效。在Ib期队列中，KRASG12C突变和活动性、未经治疗的CNS转移NSCLC患者接受Adagrasib 600mg BID治疗。 截至2021年12月31日，25例NSCLC患者入组并接受治疗。到截止日期的中位随访时间为6.6个月。中位年龄为66岁，52%为女性，28%/72%的患者ECOG PS评分为0/1，中位既往全身治疗线数为1（范围为0~4+）。BICR根据改良RANO标准评估的IC ORR为31.6%（6/19；3例CR，2例PR，1例未确认PR）；IC疾病控制率（DCR）为84.2%（16/19，包括10例SD）。中位IC DOR未达到（95%CI 4.1~NE）；中位IC PFS为4.2个月（95%CI 3.8~NE）。从观察到CNS转移瘤消退且Adagrasib CSF浓度超过其他经证实具有CNS渗透性和CNS抗肿瘤活性治疗中CNS渗透性分配系数的2例患者中获得CSF样本（Kp，uu 0.47）。BICR评估的全身ORR为35.0%（7/20），DCR为80.0%（16/20），中位DOR为9.6个月（95%CI 2.7~9.6）；中位PFS为5.6个月（95%CI 3.8~11.0）。入组的所有患者OS数据均不成熟，分析时尚未达到中位数。安全性与既往Adagrasib相关报告一致；96%的患者发生任何级别TRAEs，36%发生3级TRAEs，无4/5级TRAEs。 Adagrasib的耐受性良好，这些初步数据表明，Adagrasib在携带KRASG12 C突变和活动性、未经治疗CNS转移的NSCLC预处理患者中显示出良好的CNS渗透性和令人鼓舞的IC活性。这是目前证实KRASG12 C抑制剂在该人群中具有CNS特异性活性的首个临床数据。 ？KRAS中国看点：在KRAS研发中比较领先的中国药企，为加科思和信达生物，皆已处于临床二期。此次ASCO大会，也皆有数据发布。 □JAB-21822是加科思研发的KRAS抑制剂，本次ASCO会议公布了一项首次在人体试验中使用JAB-21822 (KRAS G12C抑制剂)治疗晚期实体肿瘤的I/II期研究数据。 截至2022年1月28日，该试验共纳入53例患者，中位年龄62岁(39-79)，采用5种不同剂量水平:200mg QD、400mg QD、800mg QD、400mg BID和400mg TID。大多数患者(55%)之前接受过2次以上的治疗。未观察到剂量限制毒性。两个治疗相关的不良事件(TRAEs)是G4中性粒细胞减少(BID 1 / 400mg, TID 1 / 400mg)。最常见的TRAE(≥10%)包括贫血(24.5%)、总胆红素升高(20.8%)、直接胆红素升高(15.1%)、蛋白尿(13.2%)和间接胆红素升高(11.3%)。QD组中仅观察到1级和2级TRAE。 有33例患者(22例NSCLC, 9例CRC和2例胰腺癌)进行了至少1次基线后肿瘤评估;800mg QD组总有效率(ORR)为50%(5/10)，疾病控制率(DCR)为100%(10/10)，其中4例未确诊部分缓解(PR);400mg QD组的ORR和DCR分别为80%(4/5)和100%(5/5)，包括2例非确诊PR。NSCLC患者(400mg QD和800mg QD)， ORR和DCR分别为70%(7/10)和100%(10/10)，包括5例非确认PR。药代动力学分析显示，JAB-21822在单剂量和多剂量C1D8时快速吸收，平均Tmax为2 小时，血浆暴露量(Cmax和AUC0-24h)更高。 结论:对于KRAS G12C突变重度治疗的实体肿瘤患者，JAB-21822具有良好的耐受性和令人印象深刻的初步疗效。 □信达生物的IBI351（GFH925）是一种特异性共价不可逆的KRAS G12C 抑制剂，这项 I 期临床研究旨在评估IBI351单药在标准治疗失败或不耐受且具有KRASG12C 突变的晚期恶性肿瘤受试者中的安全性、耐受性和初步疗效。截至2022年4月15日，本研究共入组31例既往经过标准治疗失败或不耐受的晚期恶性肿瘤受试者，其中25例非小细胞肺癌，5例肠癌，1例胰腺癌。近30%的受试者既往接受过3线及以上治疗。研究结果显示： 21例受试者（16例非小细胞肺癌，5例结直肠癌）完成了至少一次肿瘤评估，其中9例受试者达到部分缓解，客观缓解率（ORR）为42.9%，疾病控制率为81%。绝大部分缓解患者仍在持续获益中，中位缓解持续时间和中位无进展生存时间均未达到。 12例非小细胞肺癌受试者接受了700mg QD及以上剂量的IBI351治疗，其中6例受试者达到部分缓解，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为83.3%。 5例晚期结直肠癌受试者接受了 IBI351治疗，其中2例受试者达到部分缓解，客观缓解率（ORR）为40%，疾病控制率（DCR）为60%。 安全性方面，截至数据分析日，总体耐受性良好, 各剂量组未观察到DLT事件，MTD未达到。共有93.5%（29/31）的受试者发生药物相关不良事件（TRAEs），大部分为1-2级，最常见的TRAE为贫血、转氨酶升高、胆红素升高, 呕吐和腹泻。12.9%的受试者发生3级TRAEs，无4级和5级的TRAEs以及导致治疗终止的TRAEs发生。 结论：IBI351单药在既往标准治疗失败或不耐受的携带KRASG12C 突变的晚期肺癌及结直肠癌患者中展示出良好的安全性、耐受性及初步的疗效信号。 免疫突破——Pd-1直击dMMR直肠癌，无需化放疗与手术 PD-1市场空间再扩大，Dostarlimab、Keytruda新辅助治疗显身手 ？PD-1新辅助的II期临床中，出现100%ORR，免去转移性错配修复缺陷的晚期直肠癌患者化疗与手术。在全球与中国的单一靶点临床试验参与者最多的，依然是PD-1；但其适应症领域已获得极大扩展，除了各种组合疗法，此次ASCO大会更是公布了新辅助疗法中，葛兰素史克（GSK）的PD-1单抗Dostarlimab在治疗错配修复缺陷的直肠癌患者的II/III期临床试验的结果，令错配修复缺陷型的肿瘤患者看到希望。而首个泛瘤种给药的默克的Keytruda也公布了多项辅助治疗的临床数据。 ？GSK报告了其PD-1单抗dostarlimab治疗存在错配修复缺陷的II期或III期直肠腺癌患者的前瞻性II期研究结果。 □受试者每3周接受一次dostarlimab治疗，持续6个月。之后患者将进行标准放化疗和手术治疗。而达到临床完全缓解的患者将不再进行放化疗和手术治疗。该研究的主要终点是完成dostarlimab治疗后12个月的持续临床完全缓解或完成dostarlimab治疗后联合或不联合放化疗后的病理完全缓解以及新辅助dostarlimab联合或不联合放化疗后的总体缓解。 □结果显示，共有12例患者完成了dostarlimab治疗，并接受了至少6个月的随访。所有12例患者（100%；95%置信区间，74-100）均达到临床完全缓解，磁共振成像、18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描、内镜评价、直肠指检或活检均未发现肿瘤证据。在本报告时，无患者接受过放化疗或接受过手术，随访期间（6～25个月）未报告进展或复发病例。未报告3级或以上不良事件。 ？本次ASCO会议上，默沙东公布了重磅PD-1抑制剂Keytruda作为辅助疗法，治疗IIB或IIC期黑色素瘤患者的3期临床试验结果。截至2022年1月4日，中位随访时间为27.4个月，与安慰剂相比，Keytruda显著改善患者的无远端转移生存期（DMFS）（HR=0.64，95% CI，0.47-0.88，p=0.0029）。同时，Keytruda与安慰剂相比，也降低了癌症复发的风险（HR=0.64，95% CI，0.50-0.84）。根据Kaplan-Meier估计，KEYTRUDA组81.2%的患者两年内无复发，而安慰剂组72.8%的患者两年内无复发。一份来自KEYNOTE-716的健康相关生活质量(HRQoL)的预先指定探索性分析（9581）显示KEYTRUDA组和安慰剂组的HRQoL相似。 □基于PFS结果，FDA已经于Keytruda扩展适应症，原来IIB或IIC期黑色素瘤患者的标准治疗为手术后观察，这一批准为他们提供了新的辅助治疗选择。 □在该研究中，KEYTRUDA在实体肿瘤患者中的安全性与此前报道的研究一致，在DMFS分析时未观察到新的安全信号。接受KEYTRUDA的患者中有17%的患者出现3级或更高的不良事件，而接受安慰剂的患者中只有5%出现3级或更高的不良事件。KEYTRUDA组免疫介导事件和输液反应更高(分别为38%和9%)。 □除了KEYNOTE-716之外，其他5项评估早期癌症患者基于keytruda方案的关键试验达到了主要终点。这些试验包括:KEYNOTE-091在IB期(≥4厘米)至IIIA非小细胞肺癌;KEYNOTE-054在III期黑色素瘤中的应用;KEYNOTE-564在肾细胞癌中的应用KEYNOTE-522在三阴性乳腺癌中的应用;和KEYNOTE-057在卡介苗无反应、高危、非肌肉浸润性膀胱癌中的应用。 □基于KEYNOTE-716的RFS结果，美国FDA于2021年12月批准KEYTRUDA用于成年和儿童(12岁及以上)IIB或IIC期黑色素瘤完全切除后的辅助治疗。获得批准后，KEYTRUDA成为首个用于完全切除的IIB、IIC和III期黑色素瘤患者(12岁及以上)的抗pd -1辅助治疗方案。 BTLA，PD-1耐药后的下一个免疫检测点抑制剂，全球多中心展开 ？ 截至2022年6月，全球已成药的免疫检测点抑制剂的靶点发现都是海外药企摘得，而君实生物自主研发的BLTA单抗Icatolimab，则是一款潜在的，由中国药企原研创新的可能成为全球重磅免疫检测点抑制剂的药物。 □本次ASCO会议，君实生物发布了2项临床数据，分别是单药以及联用治疗实体瘤与血液瘤的1期临床试验数据。 □B 和 T 淋巴细胞衰减因子 (BTLA) 是一种在 B、T 和 NK 细胞上表达的抑制性受体。使用来自黑色素瘤患者的 PBMC，与单独的阻断相比，BTLA 和 PD-1 通路的共同阻断改善了抗原特异性 T 细胞反应。Icatolimab（JS004 或 TAB004）是一种具有铰链突变 (S228P) 的人源化 IgG4 单克隆抗体，可结合 BTLA 并阻断其与其配体 HVEM 的相互作用。 图表9：BTLA和 T 细胞表达的其他免疫检查点及其配体 来源：Frontiers in immunology，国金证券研究所 □君实生物发布的第一项数据，是BTLA 单抗Icatolimab 作为单药或与 特瑞普利单抗联合用于复发/难治性淋巴瘤的 I 期研究结果。 这是由北京大学肿瘤医院朱军教授和哈尔滨血液肿瘤研究所马军教授作为首席研究员的单臂、开放标签、多中心、剂量递增的 I 期研究（NCT04477772）是第一个评估 Icatolimab 作为单药或与 toripalimab 联合用于复发或难治性 (R/R) 淋巴瘤患者的安全性和有效性。共有 31 名 R/R 患者（15 名霍奇金淋巴瘤和 16 名非霍奇金淋巴瘤）被纳入研究，中位数为 4 线治疗（范围 1-10）。19 人 (61.3%) 曾接受过抗 PD-1/L1 治疗。 截至 2022 年 4 月 26 日（中位随访 31.9 周），无论是单药治疗还是联合剂量递增，均未观察到 DLT。在接受单药治疗的 25 名可评估患者中，根据卢加诺标准观察到 1 名 PR（滤泡性淋巴瘤）和 7 名 SD。在接受联合治疗的 6 名患者中（均在先前的抗 PD-1 治疗后出现进展），观察到 3 名 PR（ORR 50%）和 1 名 SD。 Icatolimab，无论是作为单一疗法还是与 toripalimab 联合使用，都具有良好的耐受性，并在 R/R 淋巴瘤患者中显示出初步的临床疗效。根据现有数据，Icatolimab 3 mg/kg 或 200 mg Q3W 是单药治疗的推荐 II 期剂量 (RP2D)。HVEM 和 PD-L1 表达与良好的临床反应相关。在检查点抑制剂难治性淋巴瘤中观察到的临床活性值得进一步开发 icatolimab 与 特瑞普利单抗的组合。联合剂量扩大试验目前正在进行中。 □君实生物发布的第二项数据，是BTLA单抗Icatolimab 作为晚期实体瘤患者的单一疗法的 Ia 期剂量递增研究结果。 这是由托马斯杰斐逊大学的 Russell J. Schilder 教授领导的另一项评估 icatolimab 在晚期实体瘤患者中的安全性和有效性的首次人体研究。该研究共招募了 25 名转移性实体瘤患者。患者接受了中位数为 4 条先前治疗线的重度治疗。15 名 (60%) 患者在先前的抗 PD-1/PD-L1 治疗后进展。 截至 2022 年 4 月 31 日（中位随访 32 周），未观察到 DLT。在 19 名可评估患者中，研究者根据 RECIST v1.1 标准评估，观察到 1 名 PR（黑色素瘤）和 7 名 SD（2 名 CRC、2 名 HNSCC、1 名 NET、1 名 NSCLC 和 1 名肉瘤）。SD 患者的中位病程为 18 周（9-45 周）。值得注意的是，之前曾接受过 nivolumab 和 BRAF/MEK 抑制剂治疗黑色素瘤患者 PR 持续时间超过 18 个月。 PD-1/CTLA-4双抗，康方卡度尼利或先商业化 ？全球双抗现状：双特异性抗体（BsAb）的概念，自Nisonoff等人在1960年首次提出的，经过70-80年代，杂交瘤技术和混合杂交瘤技术的发展使得抗体纯化和大量制备问题得到解决、单克隆抗体新时代的到来；再经过1988年，Huston团队发明了单链可变片段（scFv），最大限度减少了双链的重折叠问题，再到1996年KIH技术（knobs-into-holes）出现，大大增加了正确组装的效率，满足了双特异性抗体规模化生产的要求，才使得BsAb研究迅速崛起。随后，随着抗体工程和抗体生物学的进步，构建BsAb的概念和技术不断发展，各种平台的开发和多种多样的BsAb应用及靶点灵活组合也不断出现。截至2022年6月14日，根据Clinicaltrials官网显示，全球共有293项关于双抗的临床试验，中国有73项。 □迄今全球已获批的双特异抗体有6款， Trion制药于2009年在欧盟获批上市的卡妥索单抗，因为商业化原因，于2017年退市；目前市场销售的共5款双抗。其中罗氏一家独占3款，分别是上市双抗药物中销量第一的、用于血友病患者的艾美赛珠单抗（年销售额过20亿美元），2022年1月底新获批的用于眼科湿性黄斑病变的Vabysmo，以及上周6月8日最新获批的用于难治复发滤泡细胞淋巴瘤病人的CD20/CD3双抗Lunsumio。另外两款，分别是安进用于血液瘤的博纳吐单抗和强生用于EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌患者的Rybrevant。 图表10：全球迄今上市的5款双特异抗体药物 来源：FDA官网，EMA官网，各公司官网，国金证券研究所 □与单抗相比，双特异性抗体具有更优越的细胞毒性和更低的获得性耐药率，全球投入此领域研发的公司众多。本次ASCO会议中公布的双抗研究多达30余项。此外，ASCO还设立了“ 双特异性：二是否优于一? ”的特别专题，对双特异性药物研究展开讨论，引起业内高度关注。 ？ 双抗全球热点：今年ASCO双抗的亮点，无疑是创新巨头艾伯维与Genmab合作开发的Epcoritama，此次共发布了6项临床数据。靶向CD20/CD3的双抗Epcoritamab，是一种使用Genmab专有的DuoBody技术创建的IgG1双特异性抗体。Epcoritamab同时靶向T细胞上的CD3和B细胞上的CD20，并诱导T细胞介导的淋巴瘤B细胞杀伤。FDA于2022年3月刚授予 Epcoritamab孤儿药认定，用作滤泡性淋巴瘤患者的潜在治疗选择。 图表11：2022 ASCO 发布的双特异性单克隆抗体临床数据对比 来源：ASCO官网，各公司官网，Clinicaltrials，国金证券研究所 □Epcoritamab针对复发/难治性LBCL患者的2期临床试验于6月11日在欧洲血液学协会（EHA）年会发布了最新结果。该研究队列包括 157 名复发/难治性 LBCL 患者，之前接受过中位数三线治疗，显示总体缓解率 (ORR) 为 63%，完全缓解率 (CR) 为 39%。基线特征包括 61% 对主要治疗无效的患者、20% 曾接受过自体干细胞移植 (ASCT) 的患者和 39% 接受 CAR T 细胞治疗的患者（其中 75% 对 CAR T 治疗无效）。参加该研究的未接受过 CAR T 细胞治疗的患者取得了 69% 的 ORR 和 42% 的 CR，而接受过 CAR T 细胞治疗的患者取得了 54% 的 ORR 和 34% 的 CR。中位随访 10.7 个月后，中位缓解持续时间 (mDOR) 估计为 12 个月，而达到 CR 的患者的 mDOR 尚未达到，9 个月时仍有 89% 的患者达到 CR。 大B细胞淋巴瘤（LBCL ）是一种快速生长的非霍奇金淋巴瘤 (NHL)， 一种在淋巴系统中发展的癌症 ，会影响 B 细胞淋巴细胞。全球每年估计有 150,000 例新的 LBCL 病例。LBCL 包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，它是全球最常见的 NHL 类型，约占所有 NHL 病例的 31%。 □Epcoritamab在此次ASCO发布了诸多研究中，其中：联合利妥昔单抗+来那度胺治疗复发性或难治性 (R/R) 滤泡性淋巴瘤；与吉西他滨+奥沙利铂治疗不适合自体干细胞移植 (ASCT)的复发或难治性 (R/R) 弥漫性大B细胞淋巴瘤；与R-CHOP联合用于高危弥漫性大B细胞淋巴瘤一线治疗；与R-DHAX/C用于适合自体干细胞移植 (ASCT) 的复发性或难治性 (R/R) 弥漫性大B细胞淋巴瘤，均表现出了优异的疗效和较好的安全性。 图表12：Epcoritamab的靓丽临床数据（左）和作用机制（右） 来源：Genmab官网，艾伯维官网，ASCO官网，国金证券研究所 ？双抗中国看点：今年ASCO的中国药企中，值得关注的是康方生物的卡度尼利单抗AK104和AK112，以及康宁杰瑞的Erfonrilimab （KN046）和Anbenitamab（ KN026）；AK104和KN046都是PD-1/CTLA-4双特异性抗体药物，前者已经在2021年8月在中国提交上市申请，后者预计在2022年提交上市申请。 □卡度尼利单抗(AK104)是康方生物自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体药物，主要适应症包括肺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、肾癌、食管鳞癌及鼻咽癌等多个恶性肿瘤。2021年8月，CDE已受理卡度尼利单抗治疗复发/转移宫颈癌的新药上市申请，并给予优先审评资格。卡度尼利单抗有望成为全球首个基于PD-1批准上市的的双特异性抗体。 本次ASCO的临床科学研讨会环节，发布了卡度尼利单抗联合标准疗法（含铂化疗+/-贝伐珠单抗）一线治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌（R/M CC）的研究。这项多中心、开放标签、II期研究招募了未接受过全身治疗的R/M CC患者，包括鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞状细胞癌。结果显示，AK104联合标准疗法耐受性良好，在R/M CC患者中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，三个队列A-15、A-10、B-10的ORR分别为66.7%% (10/15)、68.8% (11/16)、92.3% (12/13)。同时，长期安全性评价仍需跟进。一项III期试验正在进行，以评估 AK104 加标准疗法在R/M CC一线治疗中的疗效（NCT04982237）。 图表13：卡度尼利单抗 ASCO发布研究成果 来源：ASCO官网，国金证券研究所 □除了PD-1/CTLA-4双特异性的卡度尼利单抗，康方生物还有一款PD-1/VEGF 双特异性抗体AK112，是公司自主研发、全球首个进入临床研究的靶向PD-1/VEGF双特异性抗体。AK112基于公司独特的TETRABODY技术设计，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。PD-1抗体与VEGF阻断剂的联合疗法已在多种瘤种（如肾细胞癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌）中显示出强大的疗效。鉴于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的共表达，与联合疗法相比，AK112作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能会更有效地阻断这两个通路从而增强抗肿瘤活性。 AK112联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者的II期研究：一项开放标签、多中心II期研究，评估 AK112 联合化疗对晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性。研究表明，AK112 加化疗在3个队列中都显示出有希望的抗肿瘤疗效，并且与晚期NSCLC中的抗PD-(L)1和抗 VEGF联合疗法相比，具有潜在的优越安全性。 图表14：AK112 ASCO发布非小细胞肺癌II期成果 来源：ASCO官网，国金证券研究所 AK112作为晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一线或二线治疗的Ib/II期研究：入组IIIB/IIIC/IV期、ECOG PS 0-1和阴性致癌驱动因子的NSCLC患者，并静脉内给予不同剂量AK112。研究发现，在晚期 NSCLC 中，AK112 具有良好的耐受性并表现出显着的抗肿瘤功效。 图表15：康方生物PD-1/VEGF 双特异性抗体AK112作用机制 来源：康方生物官网，ASCO官网，国金证券研究所 □KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成，可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg。KN046在澳大利亚和中国已开展覆盖非小细胞肺癌、胸腺癌、胰腺癌、肝癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验，试验结果显示出良好的安全性和有效性。美国FDA基于在澳大利亚和中国取得的临床试验结果，批准KN046在美国直接进入Ⅱ期临床试验. 本次ASCO公布了KN046四项研究，包括KN046 单药用于不可切除的局部晚期或转移性胰腺导管腺癌 (PDAC) 的 2 线及以上治疗II期研究和 KN046联合乐伐替尼治疗晚期不可切除或转移性肝细胞癌 (HCC) 的 II 期研究成果，另有两项研究正在进行中：KN046 在免疫检查点抑制剂失败的胸腺癌患者中的 II 期研究；KN046 联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨治疗晚期胰腺癌患者的疗效和安全性的III 期临床研究。 PDAC：根据发布的研究结果，确认的 ORR 为 11.1%，DCR 为 44.4%。中位 PFS 为 2.1 个月，中位 OS 为 7.5 个月。KN046 相关治疗中出现的不良事件 (TRAE) 发生率为 71.4% (15/21)，其中 14.3% (3/21) ≥ 3 级 TRAE。两名患者经历了导致停药的 TRAE。研究表明，KN046作为 2线及以上单药治疗不可切除的局部晚期或转移性 PDAC 患者表现出良好的 PFS 和 OS 益处以及可接受的安全性。 HCC：根据研究结果，ORR 为 51.9%，DCR 为 86.5% 。中位 PFS 为 9.3 个月，暂未达到患者的中位 OS 和 DOR。KN046 相关治疗中出现的不良事件（TRAEs）总发生率为 98.2%，其中 Gr3 为 27.3%。免疫相关不良事件 (irAE) 发生在 14.5% 的患者中（≥3 级 5.5%）。表明KN046联合乐伐替尼在 ORR 和 PFS 方面表现出有希望的疗效，在一线晚期不可切除或转移性 HCC 治疗中表现出可控的安全性，可能作为该人群潜在的新治疗选择。 □KN026是康宁杰瑞采用Fc异二聚体平台技术(CRIB)开发的抗 HER2双特异性抗体，可同时结合 HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断。KN026具有高亲和力，在HER2阳性肿瘤细胞株中具备优效的肿瘤抑制作用。已于2018年分别获得中国国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，目前正在中国开展多项Ⅰ/Ⅱ期临床试验，同时在美国推进Ⅰ期临床试验。 本次ASCO上发布了评估 KN026 单一疗法对先前治疗过的晚期 HER2 表达胃癌或胃食管结合部癌 (GC/GEJC) 患者疗效的II 期研究。根据研究结果，在HER2高表达的患者中ORR 为 56%，其中PR50%。展现出KN026潜在治疗胃癌或胃食管结合部癌的可能性。 图表16：KN026治疗HER2胃癌或胃食管结合部癌患者II 期数据 来源：康宁杰瑞官网，ASCO官网，国金证券研究所 细胞治疗——TIL治疗实体瘤上市在望，Bi-Car、TCR-T再推进 ？细胞治疗现状：自2012年美国白血病女孩艾米丽被CAR-T疗法救回并健康生存至今10年以来，已有6款CAR-T疗法在美国上市，其中一款为金斯瑞生物科技旗下美国上市子公司传奇生物的BCMA的CAR-T；这些产品也有在欧盟、英国与日本上市。中国于2021年批准了复星凯特与药明巨诺的2款CAR-T产品。 图表17：全球已上市CAR-T疗法在中美的获批时间与疗效数据 来源：NMPA官网，FDA官网，各公司官网，国金证券研究所 ？根据Clinicaltrials官网显示，截至2022年6月16日，全球已展开42278项细胞治疗相关的临床研究；中国有4221项。在全球1183项CAR-T临床研究中，中国有592项，在全球59项TCR-T临床研究中，美国28项，中国24项。本次ASCO上在细胞治疗领域有10家中国药企和14家海外细胞治疗公司的临床结果发布。 图表18：2022 ASCO 细胞治疗数据一览表 来源：ASCO官网，AACR官网，各公司官网，国金证券研究所 ？细胞治疗新亮点：本次ASCO会议上，海外细胞治疗领域Iovance公司的TIL在实体瘤治疗中的商业化进程与Arcellx公司在AI参与创新构建的非scFV结构CAR的探索值得关注。此外，双特异靶点的Bi-CAR、针对实体瘤领域的TCR-T、先天免疫系统NK在细胞治疗领域的开发以及更多同时自带其他功能（比如，自分泌PD-1）的CAR的构建值得关注。 TIL，Iovance将于2022年8月提交治疗皮肤黑色素瘤上市申请 ？肿瘤浸润T细胞（TIL）取自肿瘤患者组织，不像CAR-T疗法需要寻找有效的肿瘤特异性抗原靶标，本身可以靶向众多异质性实体瘤细胞。截至2022年6月16日，根据Clinicaltrials官网显示，全球共有635项TIL相关研究，其中，美国287项，丹麦67项，中国57项。 □从美国国立健康研究院旗下国家癌症研究所外科分部主任Rosenberg在1981年发现添加白介素2（IL-2）培养的肿瘤浸润T细胞（TIL）可以杀死肿瘤细胞而不杀正常细胞，并在1984年进行获得FDA批准后开始TIL的人体试验到今天，已经过去近40年。最早通过TIL疗法获得再生的一位广泛皮下转移的黑色素瘤患者，已经无进展（转移灶全部消失）生存超过35年。 图表19：肿瘤浸润T细胞作用机制 来源：Iovance官网，ASCO官网，国金证券研究所 □美国Iovance公司(IOVA.O)在TIL疗法领域，处于全球领先的位置。公司目前正在进行 TIL 疗法在多种晚期实体瘤的临床试验，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌 (NSCLC) 和宫颈癌。除了为晚期实体瘤患者提供 TIL 作为单药治疗，对于早期干预，他们正在研究把 TIL 疗法与一类称为免疫检查点抑制剂（ ICI） 的免疫疗法药物联合使用的潜力。 TIL 疗法和 ICI 有可能协同作用以靶向和攻击癌细胞，同时打破障碍以使免疫系统产生反应。公司目前正在对以前未接受过 ICI 治理的黑色素瘤、肺癌、宫颈癌和头颈癌患者进行 TIL 与 ICI 的组合疗法的临床研究。 ？本次ASCO会议中，Iovance公司发布了2项最新TIL相关研究的数据。一项研究的结论是，公司在研的TIL疗法Lifileucel，在对于皮肤黑色素瘤患者治疗中，其疗效与肿瘤突变负荷（TMB）无关。另一项17名患者入组的临床试验的结论是，TIL疗法用于难治或转移性结直肠癌 (CRC)、胰腺癌 (PDAC) 和卵巢癌 (OVA)是可行的。 □根据Iovance公司官网在2021年发布，公司将于2022年8月提交其TIL疗法Lifileucel治疗黑色素瘤的上市申请；并且，在经历1年左右FDA要求补交各种数据之后，2022年4月1日，公司宣布已经收到FDA的反馈意见，将快速准备提交上市申请。我们预计，Iovance公司大概率会成为全球第一个获批的TIL细胞疗法，也将是第一个获批用于实体瘤治疗的细胞疗法。 图表20：Iovance公司产品管线 来源：Iovance官网，国金证券研究所 ddBCMA，非scFV构建CAR-T全新探索，ORR 100% ？本次ASCO会议在CAR-T领域的另一个创新看点，是Arcellx公司（ACLX.O）的D-结构域（D-Domain）CAR-T。 □Arcellx是目前还处于临床阶段，专攻抗肿瘤细胞疗法。公司位于美国十大生物产业集群之首的马萨诸塞州，高层团队，有些具有在业内翘楚的生物技术创新企业二十多年研发及管理经验。在今年 ASCO 年会上，Arcellx在口头摘要部分，公布了其 CART-dd BCMA 用于复发或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者的 积极的1 期临床数据。 图表21：Arcellx公司CART-ddBCMA 1期 ORR 100% 来源：Arcellx官网，国金证券研究所 □CART-dd BCMA是Arcellx的靶向BCMA的全新AI辅助构建的D结构域CAR-T细胞疗法，已被美国FDA授予快速通道、孤儿药和再生医学高级疗法认定。CART-ddBCMA使用了该公司的新型 BCMA 靶向D-结构域蛋白。D-结构域是计算机设计合成的蛋白质 (~8 kDa)，其质量约为传统CAR中常见的 scFv的三分之一。新型抗原结合D结构域具有产生和解除免疫的能力功能优化的生物学特性，能够提供增强和/或替代广谱天然可溶性蛋白质、抗体被细胞受体发现，特异性结合的机会。 图表22：D-结构域 CAR与其他3种CAR结构对比 来源：Arcellx官网，国金证券研究所 □根据ASCO摘要显示，CART-ddBCMA在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的1 期临床试验，显示出持续稳定的长期反应。两种剂量水平的ORR均为100% ；31 名 可评估患者中有 22 名(71%)达到 CR/sCR；12 个月前给药的 16 名患者中有 13 名 (81%) 达到 CR/sCR；9 (56%) 人仍在持续反应中，中位随访时间为 17.7 个月；在 RP2D (n=25) 中未观察到≥3 级 CRS 和神经毒性事件。在疗效结果上与cilta-cel (Carvykti) 几乎保持一致。 Bi-CAR、TCR-T、NK以及PD-1抗体分泌功能meso靶向CAR-T ？除了上述Iovance公司的TIL在实体瘤治疗中的商业化进程值得期待，以及Arcellx公司在AI参与创新构建的非scFV结构CAR的探索值得关注以外，本次ASCO上在细胞治疗领域还有10家中国生物技术公司和另外12家美国细胞公司的临床结果发布。 ？传奇生物（LEGN.O）（金斯瑞生物科技1548.HK子公司）的西达基奥仑赛 ：公司治疗难治复发多发性骨髓瘤的BCMA双表位的纳米抗体CAR-T产品CARVYKI，分别于2022年2月28日和5月26日在美国获FDA批准和在欧盟获EMA附条件批准上市。公司本次ASCO发布了3项数据，分别是CARTITUDE-1持久缓解的随访数据以及CARTITUDE-2的队列A和B用于前线治疗潜力的数据。 □CARTITUDE-1研究1b/2期数据显示，在平均28个月随访 (MFU)中，对于既往接受过多重治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者具有深度和持久的缓解，ORR为98%。 □CARTITUDE-2的2期研究：①队列A的最新数据评估了Cilta-cel在20例既往接受过1-3线治疗且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤患者中的安全性和有效性。当中位随访时间为17.1个月时，ORR达95%，其中90%的患者达到完全缓解 (CR) 或更好，95%的患者达到非常好的部分缓解 (VGPR) 或更好。首次缓解的中位时间为1个月，最佳缓解的中位时间为2.6个月，15个月PFS率为70%。所有16例MRD可评估的患者均达到了10-5MRD 阴性。②研究队列B，入组基线为接受过含PI和IMiD的一线治疗，自首次治疗起12个月内出现疾病进展（IMWG标准）的患者。在13个月的随访时间中，19例患者ORR达到了100%，其中90%的患者达到完全缓解（CR）或更好，95%的患者达到非常好的部分缓解（VGPR）或更好。首次缓解的中位时间为一个月（范围0.9-9.7），最佳缓解的中位时间为5.1个月，12个月PFS率为90%。 ？药明巨诺（2126.HK）的瑞基奥仑赛（倍诺达？） ：倍诺达？，已于2021年9月3日获批用于治疗经过二线或以上全身性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）；2022年2月27日，国家药监局NMPA受理了该产品的第二个适应症，用于治疗复发或难治性滤泡淋巴瘤（r/r FL）患者的新适应症上市许可申请。 □此次ASCO，公司发布了3项临床数据，包括该产品①治疗难治/复发性弥漫大B淋巴瘤患者的多中心II期RELIANCE临床研究的2年随访结果、②二线治疗中国原发耐药性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的I期开放、单臂、多中心研究的初步有效性和安全性结果、以及③倍诺达？治疗难治和复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期研究的两年生存随访数据更新。 □亮点1：数据①和③，2年总生存率（OS）优，分别为69.0%和68.6%。 □亮点2：数据②，安全性好，未见≥3级细胞因子风暴（CRS）和神经毒性（NT）。 ？科济药业（2171.HK）的CT041（claudin18.2） : 此次ASCO发布了两篇关于CT041靶向Claudin18.2的CAR-T产品的注册临床的研究结果（与之前研究者发起的IIT临床的数据基本一致）。（1）在美国进行的针对晚期胃癌和胰腺癌患者的多中心1b期试验的结果，和（2）在中国进行的针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者的Ib/II期CT041试验的安全性和初步疗效结果。 □亮点1：美国多中心（6个）临床数据显示，在经历多线治疗的胃癌患者中，与历史方案相比，可能有显著的抗肿瘤活性的改善。 截至2022年5月6日，已有14例患者入组（5例患有胃癌/食管胃结合部腺癌，9例患有胰腺癌），既往中位治疗线数为3线（范围1-5），且共接受了18个周期的CT041治疗。在胃癌/食管胃结合部腺癌患者的分组中，客观缓解率（ORR）为60%，其中1例患者实现了完全缓解（CR）。此外，在80%（4/5）的疾病稳定（4例胰腺癌患者）患者中观察到了肿瘤的缩小。 □亮点2：中国临床数据显示，CT041在接受过治疗的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者中，具有可控的安全性/耐受性和有前景的抗肿瘤疗效。 截至2021年12月22日，14例符合条件的胃癌/食管胃结合部腺癌患者纳入Ib期研究。其中57.1% 的患者转移器官数目≥3个，92.9%存在腹膜转移。大多数患者（85.7%）之前接受过二线治疗或包含氟尿嘧啶、奥沙利铂和紫杉醇的三联疗法治疗。35.7%的患者曾接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。 所有14例患者均接受了由研究者确定的1个周期的桥接化疗，其中13例患者（92.9%）接受了伊立替康，只有1例患者接受了5-氟尿嘧啶联合腹腔注射白蛋白结合型紫杉醇。所有患者至少输注一次CT041（11例2.5×10^8，3例3.75×10^8），7例患者输注两次。对于接受两次输注的7例患者，第一次和第二次输注之间的中位间隔为132天（范围49‐252天）。 安全性：未发生剂量限制性毒性或治疗相关死亡。13例患者发生2级CRS，仅有1例患者发生4级CRS，与患者自身的疾病负担相关，且在使用糖皮质激素治疗后完全恢复。未发生ICANS或胃肠道黏膜损伤。 有效性：13例患者可评估，1例患者在进行肿瘤评估之前退出研究。14例患者中有8例（57.1%）在CT041首次输注后的首次肿瘤评估即达到部分缓解，基于研究者评估ORR和DCR分别为57.1%和78.6%。中位随访时间为 8.8个月， mPFS和中位总生存期（mOS）分别为 5.6个月和 10.8个月。至数据截止日期，有7例患者仍然存活。 ？香雪生命科学（香雪制药300147.SZ子公司）的TAEST16001（NY-ESO-1）TCR-T : 香雪生命科学，是中国细胞治疗领域第一个拿到国家TCR-T临床批件的公司。目前，公司共有两款在研产品已获得注册临床批件（TAEST16001，首个适应症为软组织肉瘤，已完成I期临床，即将开展II期临床研究；该产品已于2020年获得美国FDA的注册临床批件；TAEST1901，首个适应症为肝癌，即将启动I期临床），为TCR-T细胞免疫治疗头部企业。 □本次ASCO，公司发布了1项TAEST16001细胞在HLA-A*02:01阳性并且表达NY-ESO-1抗原的晚期软组织肉瘤患者中正在进行的剂量递增和扩展研究的初步结果。该研究表明，12例疗效评价患者中部分缓解5例，稳定5例，进展2例，总体响应率为41.7%。中位反应持续时间为 14.1 个月。所有患者均未出现神经毒性或与细胞输注相关的严重不良事件。 NY-ESO-1是一种在多种肿瘤类型中表达的癌症睾丸抗原。TAEST16001细胞针对NY-ESO-1阳性的软组织肉瘤（基因型为HLA-A*02:01的患者群），表达高亲和性 NY-ESO-1特异性T细胞受体(TCR)。 基线：截至2021年12月31日，共12名晚期软组织肉瘤患者入组。男:女比例为7:5，平均年龄为37.9，既往治疗方案中位线数为2（范围1-3）。 安全性：TAEST16001细胞耐受性良好，无剂量限制性毒性。最常报告的3级不良事件是淋巴细胞减少症(n=12)、白细胞减少症(n=10)、中性粒细胞减少症(n=11)、贫血(n=4)、血小板减少症(n=1)、低钾血症(n=1) 和发热(n=1)。未达到最大耐受剂量(MTD)。 两名患者出现细胞因子释放综合征（2级）并在给予对症治疗后消退。所有患者均未出现神经毒性或与细胞输注相关的严重不良事件。 有效性：12例疗效评价患者中，部分缓解(PR) 5例，稳定(SD) 5例，疾病进展(PD) 2例。总缓解率为41.7%。达到初始缓解的中位时间为1.9个月（范围：0.9至3.0），中位缓解持续时间为14.1个月（范围：5.0至14.2）。 ？上海细胞治疗集团的aPD-1-mesCAR-T：公司在本次ASCO中，发布了PD-1-mesoCAR-T细胞治疗恶性胸膜/腹膜间皮瘤的I期临床安全性和初步疗效。 □亮点1——自分泌PD-1的CAR-T：aPD-1-mesCAR-T是公司合成的可以分泌 PD-1 纳米抗体并靶向间皮素的CAR-T产品。 该研究纳入了10例晚期复发/难治性间皮瘤患者，所有患者至少接受过≥2线化疗失败。7例患者分别接受了1至2次aPD1-mesCAR-T细胞回输，6例完成了回输后安全性和初步疗效评价，回输后所有患者没有出现产品相关的剂量毒性和神经毒性（ICNS），其中1例患者出现3级的CRS，3例患者出现3至4级的血液学不良事件，经过支持处理，均在2周内恢复正常，未出现其他明显的副反应。 回输后的28天，患者接受增强CT或PET-CT评估产品的初步疗效。6例己可评价的间皮瘤患者，1例获得完全缓解(CR)，2例获得部分缓解（PR），ORR为50%；在PDL1+≥5%的间皮瘤患者，3例均获得客观缓解，ORR达到100%。 截止2022年6月6日，入组的所有间皮瘤患者回输后，持续生存，最长生存时间已达22个月，获得CR患者持续无瘤生存已超过15个月，在CR患者的外周血中持续检出CAR-T自分泌的PD-1纳米抗体达9个月。 临床研究表明，自分泌PD1纳米抗体间皮素CAR-T细胞能够通过减少肿瘤负担和延长生存期给复发/难治性间皮瘤患者带来临床获益，尤其是PDL1+的肿瘤患者，实现了肿瘤清除和长期无瘤生存。 □ 亮点2——非病毒载体系统CAR-T：该产品采用了转座子而非病毒载体技术，在生产工艺等方面与传统病毒转染CAR-T有较大差别。 □亮点3——羊驼纳米抗体：大多数CAR-T细胞疗法需要靶向癌细胞相关膜蛋白，而公司运用一种新的方法除了靶向癌细胞相关膜蛋白，同时还分泌抗体改变肿瘤周围的微环境，这种方法源自羊驼、骆驼自然产生的“纳米抗体”。公司在浙江嵊州建立大规模羊驼养殖基地（占地面积1300亩），2018年从澳大利亚引进羊驼（Alpaca），2020年集团再次从智利引入羊驼（Alpaca）及大羊驼（llama），并在美国旧金山设立研发中心推进纳米抗体研究。2022年4月4日，浙江纳米抗体技术研究中心的嵊州羊驼基地迎来了第二只小羊驼的出生，标志着集团己初步掌握羊驼繁殖技术。2022年6月1日，嵊州羊驼养殖基地从被称为“骆驼之乡”的阿拉善引进的8只双峰骆驼。至今，该基地拥有大羊驼、羊驼及双峰骆驼三种产生纳米抗体动物，集团通过AI技术获取的纳米抗体与传统抗体药物相比亲和性更好，免疫原性更低，稳定性更强。 ？除了相对成熟的CD 19、BCMA以及Claudin18.2等靶点的CAR-T数据，双特异靶点的Bi-CAR、针对实体瘤领域的TCR-T、先天免疫系统NK在细胞治疗领域的开发以及更多同时自带其他功能（比如，自分泌PD-1）的CAR的构建值得关注。 ？Bi-CAR：研究表明，与单抗原靶向相比，CAR的双抗原或多抗原靶向可能会在实体瘤中产生协同反应，优化治疗反应率并防止抗原逃逸。本次ASCO公布了3个Bi-CAR T药物，分别是南京凯地生物的KD-496（靶向NKG2DL/Claudin18.2）、2seventy bio的bbT369（靶向CD79a/CD20）和吉利德旗下凯特公司的KITE-363（靶向CD19/CD20）。 □KD-496：靶向 CLDN18.2 和 NKG2DL的串联 CAR-T 细胞治疗胃癌。该临床前研究表明，CLDN18.2 和 NKG2DL在大多数胃癌患者中高表达，KD-496可明显识别抗原并表现出优异的抗肿瘤作用。在 PDX 模型中，KD-496 CAR-T 细胞在体内有效地消除了异种移植肿瘤，表现出比单靶向CAR-T（如 KD-025 和 KD-182 ）更强的作用，并且接受治疗的小鼠中没有表现出显著的治疗相关毒性。 □bbT369：具有基因编辑的双靶向 CAR T 细胞药物用于治疗复发性和/或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL)的 1/2 期研究。bbT369 是双靶向（CD79a/CD20）且敲除CBLB基因的 CAR T 细胞疗法药物，旨在解决CD19 CAR T 细胞治疗失败的可能原因，包括靶抗原的丢失/下调、肿瘤细胞共刺激通路丢失、CAR T 细胞耗竭和免疫抑制微环境导致的 CAR T 细胞功能障碍。该试验于2022年1月正式启动。 □KITE-363：针对复发/难治性 (R/R) B 细胞淋巴瘤 (BCL) 患者的靶向 CD19/CD20的CAR-T 细胞疗法的1期研究。KITE-363具有 CD28 共刺激结构域的 CD19 CAR 和具有 41BB 共刺激结构域的 CD20 CAR。在临床前研究中，KITE-363 识别并消除了表达 CD19 和/或 CD20 的肿瘤细胞。KITE-363 CAR T细胞疗法具有治疗CD19阴性复发性BCL患者的潜力，并通过前期治疗双重靶向最小化选择压力来防止 CD19 抗原逃逸。该研究正在招募中。 ？此外，亘喜生物（GRCL.O）发布一项研究者发起的临床试验，其针对复发/难治性多发性骨髓瘤 （RRMM） 患者的 BCMA/CD19 双靶向快速 CAR-T GC012F 的多中心首次人体研究的最新结果。 □GC012F是一种B细胞成熟抗原（BCMA）/CD19双靶向CAR-T，在新型FasT CAR-T平台上开发，具有快速的一夜制造功能，能提高反应深度和功效。BCMA-CD19 dual FasT CAR-T GC012F 在所有剂量水平的其他 RRMM 患者中有深度和持久的反应，具有良好的安全性。 ？SignalOne Bio公司的FH-MagIC TCR-T：SNK01和 PD-L1抑制剂avelumab 联合用于晚期难治性肉瘤 I 期研究的中期成果。在15 名晚期难治性肉瘤患者中，最佳客观反应是 2 人 PR（ORR 为 13.3%）和 3 人 SD，中位 PFS 为 11.14 周。具有良好的安全性和耐受性。 □SNK01 是一种首创的自体非转基因 NK 细胞疗法，具有高度增强的细胞毒性和超过 90% 的激活受体表达，可以从经过大量预处理的患者中持续产生。 投资策略，一选疫后修复，二看热点创新，三选具成长弹性龙头 ？目前，国内复工复产逐渐推进，而国际地缘风险的不确定性依旧。从ASCO会议的创新方向，我们可以看到，新技术迭出不穷。所以，今天的中国创新药企，只是有原研创新的能力不行，必须是国际领先的水平，还必须有全球合作和快速引入新技术合作的能力。 疫后修复：我们认为，随着疫情减褪，首先是医疗消费和医药制造类企业的疫情受损类标的业绩修复，之后将是资本回暖和创新药板块重回业绩与估值双回升。我们看好国际医学、昊海生科这类基本面扎实，疫后业绩边际弹性高的标的；但是预计，2季度是业绩底，需要密切跟踪3季度的营收与利润增速。 热点创新：从这次ASCO的热点来看，未来1-2年内，ADC、双抗、有独特看点的免疫抑制剂以及各种创新的细胞治疗，将是出现诸多翻倍股的细分板块。我们看好A股的荣昌生物、康方生物、君实生物、信达生物等各具创新看点的标的；更看好下半年整个细胞治疗板块的机会，建议关注港股：金斯瑞生物科技，科济药业，药明巨诺；看好美股：Iovance （IOVA.O）和 Arcellx （ACLX.O）。 成长弹性龙头：① 首选：成熟有规模收入的医药企业，相对更具备抗风险能力（比如，有集团内不同板块可以对冲细分板块风险），推荐关注：复星医药、石药集团；②可以配置：壁垒确定，而能够快速转化研发项目的Biotech，目前国家医保目录与集采谈判快速推进，抢先获批或进入医保将使药企在竞争中的处境失之毫厘差之千里；建议选择产业或技术壁垒高，并与先进法规市场标准接轨的国际化经验生物药或生物技术类标的。推荐关注：贝达药业、神州细胞、健友股份等。 附录 图表23：2022年度ASCO全球临床结果汇总-1/6 来源：ASCO官网，医药魔方，国金证券研究所 图表24：2022年度ASCO全球临床结果汇总-2/6 来源：ASCO官网，医药魔方，国金证券研究所 图表25：2022年度ASCO全球临床结果汇总-3/6 来源：ASCO官网，医药魔方，国金证券研究所 图表26：2022年度ASCO全球临床结果汇总-4/6 来源：ASCO官网，医药魔方，国金证券研究所 图表27：2022年度ASCO全球临床结果汇总-5/6 来源：ASCO官网，医药魔方，国金证券研究所 图表28：2022年度ASCO全球临床结果汇总-6/6 来源：ASCO官网，医药魔方，国金证券研究所 风险提示 ？疫情波动及之后业绩修复不及预期的风险。目前，全球疫情仍有波动，新冠变异株的后续变化尚不确定。医药不同地区的不同子板块，在疫后恢复中，可能出现差异及业绩不达预期的情况。 ？创新产品临床进展及商业化进程不及预期的风险。创新药临床进程受入组速度、治疗周期、结果收集等多个环节影响，若某个环节出现滞后，则会出现临床进展不及预期的风险。随着创新药申请上市的进度加快，创新药竞争也愈发激烈，可能出现药物上市后无法在市场中占据一定的市场份额、商业化进程不及预期的风险。 ？集采进一步影响药企盈利能力以及市场竞争加剧等风险。随着集采品种的不断扩展，药企产品的盈利空间可能遭遇进一步压缩。而仿制药通过一致性评价的同类品种的增加，也会导致同适应症用药的市场竞争加剧。 原创：赵海春 注：文中内容节选自国金证券医药健康研究中心已公开发布的研究报告，具体报告内容及相关风险提示等详见完整版报告。若因对报告的摘编而产生歧义，应以完整版报告内容为准。 国金医药健康研究中心介绍：国金医药产业研究中心是目前专注于医药产业投资领域的专业服务机构，服务对象面向二级市场、一级市场、产业公司、上市公司、投资投行、产业园区等各种类型投资者。 经过10多年数十位团队成员的建设，国金医药是目前横跨医药产业各级市场最强的研究团队之一。自2008年以来连续8年入围或上榜新财富、水晶球、金牛奖最佳分析师，其中多次荣获第一名。 我们希望能够在医药产业资源整合、医药公司二级市场定价等方面发挥我们的特长，欢迎关心医药的各级投资者与我们进行互动，探讨各种合作模式，一起为中国医疗健康产业的发展贡献资本的力量。 欢迎搜索微信号“medpharmer”进行关注，也可以通过后台与我们留言互动。 免责声明： 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