创新药系列研究:ASGCT2022国产基因治疗进展更新

（以下内容从华创证券《创新药系列研究:ASGCT2022国产基因治疗进展更新》研报附件原文摘录）
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目前，在欧美及中国已有15种基因与细胞疗法获批上市，种类包括基因修饰的造血干细胞、CAR-T、病毒载体疗法以及溶瘤病毒等。 有6款基因治疗产品处于注册审批阶段，主要集中于罕见病领域，适应症包括血友病、癌症、眼科和神经系统罕见病。 国内基因与细胞治疗临床试验集中抗肿瘤领域，比例高达75.0%，主要原因是国内细胞治疗试验数量较多，纯粹的基因治疗试验相对较少；治疗感染性疾病和循环系统疾病的临床试验占比分别为12.5%和10.9%。在临床试验进度方面，51.6%的中国基因与细胞治疗临床试验处于I期，35.9%处于II期，12.5%处于III期阶段。 美国基因治疗与细胞治疗学会(ASGCT)成立于1996年，是全球最大的专业从事基因与细胞治疗研究的非营利性医学组织，由科学家、医生、患者倡导者和其他对基因和细胞治疗感兴趣的专业人士等组成的专业会员组织。 ASGCT在全球拥有超过2500名成员，包括大学、医院、政府机构、基金会、生物技术和制药公司。ASGCT设有癌症治疗，心血管和遗传委员会等若干个科学委员会，旨在促进基因和细胞疗法的发现和临床应用，以缓解人类疾病，造福患者和社会。 ASGCT年会是全球基因和细胞治疗领域规模最大的学术会议，为与会者提供了一个介绍最新基因与细胞疗法的发展以及提出并进行批判性讨论的国际平台。 2022年第25届美国基因治疗与细胞治疗年会(ASGCT2022)将于2022年5月16日至19日在美国华盛顿举行。 在ASGCT2022年会上，多家中国基因与细胞治疗公司发表摘要，包括纽福斯、康弘药业、北海康成、斯丹赛、天泽云泰等，大多为临床前数据。其中，纽福斯发表了两篇眼科领域基因治疗产品的临床结果摘要，斯丹赛发表了一篇CAR-T细胞治疗实体瘤的临床结果摘要。 除了关于基因与细胞治疗在研产品的成果发表，也有基因与细胞治疗领域CRO/CDMO公司如和元生物、派真生物和药明康德等发表了关于基因治疗载体生产、平台优化等相关成果。 纽福斯：专注眼科疾病的基因治疗公司 纽福斯是中国首家专注于眼科疾病的基因治疗公司，成立于2016年。由华中科技大学同济医学院附属同济医院的李斌教授创立，汇集了团队自2008年起十几年来在眼科基因治疗技术领域探索和积累的成果。目前，纽福斯建立起了丰富的产品管线，包含针对遗传线粒体疾病、遗传性视神经萎缩、视神经损伤疾病、血管性视网膜病变等多种眼科疾病的10余个在研项目，从眼科罕见病逐步扩展到眼科常见病。 Leber遗传性视神经病变(Leber hereditary optic neuropathy, LHON)是一种母系遗传的线粒体疾病，多发于14-21岁的青年男性，患者表现为双目视力受损至失明。该疾病由德国眼科医生Theodor Leber于1871年首次发现而命名。目前，全球LHON患者约有60万人，中国约有10万人。LHON是由线粒体DNA突变所导致的疾病，其中位于线粒体基因组上的第11778、第14484和第3460位点为该病的3个原发位点，在90％以上的LHON患者中发现G11778A (ND4基因）、G3460A（ND1基因)、T14484C（ND6基因）三个位点突变中的一个，其中G11778A占50％～80％。这些突变使线粒体生物呼吸链受损，造成ATP缺乏，使患者视神经节细胞产生氧化应激并最终导致细胞凋亡。目前临床上尚无针对Leber遗传性视神经病变的有效疗法或治愈手段。 NFS-01（NR082,rAAV-ND4) 以重组腺相关病毒(rAAV)作为载体，将正常的ND4基因通过玻璃体腔注射递送至患者受损的视神经节细胞，修复线粒体生物呼吸链，使视神经节细胞恢复活力与视功能，从而治疗G11778A (ND4) 位点突变所引起的LHON疾病。 NFS-01于2020年9月获得美国FDA孤儿药资格认定，于2021年3月成为国内首个获得I/II/III期无缝临床试验许可的眼科体内基因治疗药物，已在2021年6月完成首例患者入组给药，于2022年1月获得FDA授予IND许可，是首个获得美国FDA临床试验许可的中国籍眼科体内基因治疗药物，同月获EMA孤儿药认定。 当前已有多项研究者发起的临床试验在中国及阿根廷患者中探索了NFS-01的有效性和安全性。 纽福斯在ASGCT2022年会上发表了题为“Safetyand Efficacy of First China Manufactured Gene Replacement for Leber’sHereditary Optic Neuropathy”的摘要，报道了国内首个基因治疗LHON的安全性和有效性数据。 从2011年到2020年，186名年龄在6到60岁之间的LHON携带ND4-G11778A突变(ND4-LHON)的受试者参加了三个前瞻性、开放标签的基因治疗试验。在随访12个月至90个月的168名可评估受试者中，有99名(59%)在12个月的治疗后，注射眼的最佳矫正视力（BCVA)出现了显著的临床改善（≥ 0.3 LogMAR，视力改善3行共15个字母），使用第三代转染工艺的16名可评估受试者中，有12名（75%）在12个月的随访中出现了显著的临床改善。 186例ND4-LHON受试者(其中10例来自阿根廷)在接受rAAV2-ND4玻璃体内注射后，显示了多种族的一致安全性和有效性，3例受试者长达10年以上的随访未见药物相关的不良反应。 康弘药业：湿性年龄相关性黄斑变性基因治疗产品申报临床 康弘药业在ASGCT2022年会上发布了一篇题为AAV-MediatedAnti-VEGF Therapy Increases Corneal Allograft Survival Rate in a Model ofHigh-Risk Corneal Transplantation的摘要，报道了公司研发的眼科基因治疗产品AAV-KH902的临床前数据。 角膜新生血管(CoNV)已被确定为角膜移植排斥反应的主要危险因素之一，康弘药业研究了AAV-anti-VEGF(AAV-KH902)是否可以提高高风险角膜移植大鼠模型的角膜移植存活率。与对照组(N=6)相比，AAV-KH902治疗组(N=6)的角膜新生血管（CoNV）、角膜移植物混浊、移植物厚度显著降低。治疗后2个月，AAV-KH902治疗组移植存活率较PBS注射组显著提高33.3%。此外，两组眼压（IOP）均在正常范围内。在基质内注射2周后，角膜内发现微量CD11b+细胞，表明AAV-KH902的治疗没有引起IOP异常和炎症。 2022年5月6日，康弘药业发布公告称国家药品监督管理局药品审评中心同意受理子公司成都弘基生物科技有限公司（“弘基生物”）提交的KH631临床试验申请。KH631 眼用注射液是通过腺相关病毒(AAV)递送目标基因用于治疗新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）的、具有自主知识产权的1 类生物新药。 目前海外类似的基因治疗产品进度最快的是Regenxbio研发的RGX-314，已进入三期临床研究阶段。RGX-314是利用AAV8载体递送anti-VEGF Fab基因到眼球，在视网膜细胞中表达，以达到单次注射后持久的治疗湿性年龄相关性黄斑变性的目的。 公司公布的临床I/II试验结果显示，RGX-314能够显著降低患者VEGF抗体的注射频次，并且效果在两年后的随访中仍能维持。在高剂量组的三个队列中，治疗两年后分别将VEGF抗体年注射频次降低62.2%、58.7%和78.5%。 北海康成：聚焦罕见病治疗，布局基因疗法 北海康成聚焦于罕见病药物开发。布局了多种生物制剂和小分子产品，用于治疗亨特综合征 (MPS II) 和其他溶酶体贮积症(LSD)、补体介导疾病、血友病A、代谢紊乱和罕见胆汁淤积性肝疾病包括Alagille 综合征 (ALGS)、进行性家族性肝内胆汁淤积症 (PFIC) 和胆道闭锁(BA)。在罕见的肿瘤学领域，正在开发用于治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM) 的 CAN008。近期公司在基因治疗领域进展迅速，正在开发4种基因治疗产品，适应症包括法布里病、庞贝病、神经肌肉疾病以及杜氏肌营养不良症。 北海康成在ASGCT2022年会上公布了题为EndogenousHuman SMN1 Promoter Driven Gene Replacement Improves the Efficacy and Safety ofAAV9-Mediated Gene Therapy for Spinal Muscular Atrophy (SMA) in Mice的摘要，展示了利用新一代载体进行SMA治疗的临床前数据。 北海康成创建了一个利用内生hSMN1启动子表达co-hSMN1的第二代scAAV9载体(即scAAV9-SMN1p-cohSMN1)，在Neuro2a细胞中表达的hSMN1蛋白水平比Zolgensma增加了约8倍，并且相比第一代AAV9载体降低了肝毒性。 给新生的SMA模型小鼠注射3.3×1014GCs/kg(n=9)或1.1×1014GCs/kg(n=12)的第二代载体，另一组SMA小鼠注射3.3×1014 GCs/kg(n=13)剂量的对照载体（含有与Zolgensma相同表达盒的scAAV9-CMVen/CB-hSMN1）。试验结果显示，所有注射高剂量第二代载体的小鼠在整个90天研究期存活，高剂量的第二代载体治疗小鼠比对照组治疗小鼠具有更快的疗效反应(第3-7天vs第7-13天)。此外，低剂量组也比对照组有更早的疗效反应(3-9天)。第2代载体处理小鼠的神经肌肉连接结构恢复到野生型小鼠的水平，优于对照组的SMA小鼠。 安全性方面，用药第60天，67%的对照组处理的小鼠发生耳坏死，而高剂量的第二代载体处理的小鼠在第90天没有发生耳坏死。低剂量组33%的小鼠在第90天出现耳坏死。第二代载体处理的健康小鼠肝脏中hSMN1的表达量在第3天和第8天低于对照组，表明其可能降低hSMN1表达相关的肝脏毒性。 ———————————————— 具体内容详见华创证券研究所发布的报告《创新药系列研究：ASGCT2022年会国产基因治疗进展更新》 法律声明： 华创证券研究所定位为面向专业投资者的研究团队，本资料仅适用于经认可的专业投资者，仅供在新媒体背景下研究观点的及时交流。华创证券不因任何订阅本资料的行为而将订阅人视为公司的客户。普通投资者若使用本资料，有可能因缺乏解读服务而对报告中的关键假设、评级、目标价等内容产生理解上的歧义，进而造成投资损失。 本资料来自华创证券研究所已经发布的研究报告，若对报告的摘编产生歧义，应以报告发布当日的完整内容为准。须注意的是，本资料仅代表报告发布当日的判断，相关的分析意见及推测可能会根据华创证券研究所后续发布的研究报告在不发出通知的情形下做出更改。华创证券的其他业务部门或附属机构可能独立做出与本资料的意见或建议不一致的投资决策。本资料所指的证券或金融工具的价格、价值及收入可涨可跌，以往的表现不应作为日后表现的显示及担保。本资料仅供订阅人参考之用，不是或不应被视为出售、购买或认购证券或其它金融工具的要约或要约邀请。订阅人不应单纯依靠本资料的信息而取代自身的独立判断，应自主作出投资决策并自行承担投资风险。华创证券不对使用本资料涉及的信息所产生的任何直接或间接损失或与此有关的其他损失承担任何责任。 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