中信证券-医药行业创新药前沿专题：三期临床首获突破，百亿美元NASH市场新药可期-221221

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　　非酒精性脂肪性肝炎（NASH）全球发病率超过5%，存在大量未满足临床需求，目前全球仅有一款药物在印度获批，百亿美元市场静待花开。在研NASH新药靶点星罗棋布，主要分为糖代谢、脂质代谢、胆固醇代谢、抗炎、抗纤维化五类。NASH临床开发道阻且长，吉利德、诺华等公司在临床研究中阶段性受挫。热门靶点陆续有项目步入临床后期，THR-β激动剂Resmetirom的III期临床、FGF21类似物Efruxifermin和PPAR激动剂拉尼兰诺的II期临床同时达到两个临床终点，在缓解炎症的同时改善纤维化。建议关注奥贝胆酸上市申请的再次提交和Resmetirom、拉尼兰诺及Efruxifermin等产品的临床进展。
　　▍接连临床突破带领NASH新药重回风口，NASH领域进展值得关注。近期NASH领域接连发生的热点事件将NASH新药研发重新带回风口：（1）12月甲状腺激素受体β（THR-β）选择性激动剂Resmetirom治疗NASH的III期临床达到主要终点和关键次要终点，成为NASH领域首个成功的III期临床。据Madrigal披露，公司计划在2023年下半年向FDA提交NDA申请，寻求Resmetirom的加速批准。（2）9月Akero公布的FGF21类似物Efruxifermin IIb期临床结果显示，该药物可以改善41%受试者肝纤维化程度，刷新NASH新药有效性数据；（3）9月正大天晴引进Inventiva潜在NASH口服新药PPAR激动剂拉尼兰诺。
　　▍NASH治疗临床需求巨大，百亿美元市场静待花开。NASH是多因素造成的代谢紊乱疾病，也是非酒精性脂肪肝（NAFLD）进展成肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌等终末期肝病的关键阶段，因此NASH的早发现和早治疗对于控制疾病进程尤为重要。目前NASH的全球发病率超过5%，弗若斯特沙利文（转引自派格生物招股书）预计，到2030年，全球将有4.9亿NASH患者，全球NASH药物市场将增长至322亿美元。迄今FDA暂未批准任何NASH新药，百亿美元市场虚席以待。
　　▍在研NASH新药靶点星罗棋布，临床开发道阻且长。NASH发病机制复杂，在研新药主要针对糖代谢、脂质代谢、胆固醇代谢、抗炎、抗纤维化5类靶点。国内NASH临床阶段在研新药30余款，歌礼、正大天晴、东阳光、众生等药企针对多种靶点展开全面布局。但是NASH在研新药临床试验失败比例较高，吉利德、诺华等公司在临床研究中阶段性受挫。NASH新药研发的难点主要在于：（1）发病机制复杂；（2）疗效和安全性难以平衡；（3）肝穿病理诊断存在偏差；（4）动物模型不能完全模拟人类NASH病理特征；（5）疾病进程受生活方式影响较大。
　　▍Resmetirom三期临床取得重大突破，热门靶点陆续有项目步入临床后期。（1）代表性THR-β激动剂Resmetirom最新公布的III期临床达到主要终点和次要终点，能同时改善炎症和纤维化，降低患者LDL-C水平12-16%；VK2809和歌礼制药ASC41研究进度紧随其后；（2）法尼酯X受体（FXR）激动剂奥贝胆酸首战受挫，Intercept公司经过对III期数据重新分析后表示近期将再次提交上市申请，瘙痒副作用依然明显，但疗效有所提升；国内雅创医药、东阳光、歌礼制药、正大天晴等均有项目布局；（3）GLP-1受体激动剂司美格鲁肽NASH临床一波三折，III期临床仍在持续探索；（4）FGF21类似物Efruxifermin改善NASH患者肝脏纤维化水平为对照组2倍，并且显著改善NAS评分，具有同类最优（Best-in-class）潜力；（5）正大天晴引进的PPAR激动剂拉尼兰诺为首个同时能改善纤维化和炎症的口服NASH新药，微芯生物西格列他钠正处于临床II期；（6）吉利德、诺华、辉瑞、歌礼制药等积极探索NASH联合用药。
　　▍风险因素：研发速度不及预期或研发失败；产品商业化及销售不及预期；市场竞争加剧；行业政策变化。
　　▍投资策略。NASH领域存在大量未满足临床需求，新药市场前景广阔，建议密切跟踪海外临床进度领先新药项目进展，同时关注深耕NASH领域的国内药企，如广泛布局FXR、FASN、THR-β靶点单药和复方制剂的歌礼制药；FXR激动剂进入II期临床阶段的东阳光；靶向PPAR、PDE两款产品处于临床阶段的众生药业；围绕糖尿病药物西格列他钠治疗NASH潜力展开探索的微芯生物；瞄准FXR受体开发NASH新药的石药集团等。