民生证券-医药行业诺贝尔奖点评：免疫治疗荣膺诺贝尔奖，肿瘤治疗进入新时代-181008

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        一、事件概述
        10  月1  日，瑞典卡罗琳医学院宣布将2018  年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家James  Allison  和日本科学家本庶佑，以表彰他们在“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法”方面所做出的贡献。
        二、分析与判断
        负性免疫调节成为肿瘤治疗新路径
        Allison  发现的CTLA-4  和本庶佑发现的PD-1  为目前已实用化的两个负性免疫调节因子，前者可与CD80/CD86  结合而抑制T  细胞增殖，后者可与配体PD-L1  或PD-L2作用并下调T  细胞活性。通过阻断CTLA-4  或PD-1  的作用，T  细胞活化与增殖得以增强，机体抗肿瘤能力提升。
        CTLA-4  单抗率先获批，PD-1/PD-L1  单抗后来居上
        CTLA-4  与PD-1  的发现打开了肿瘤免疫治疗的大门。2011  年，首个CTLA-4  单抗伊匹木单抗（Yervoy）在美国获批上市；接着多款PD-1/PD-L1  单抗陆续在美国获批，包括纳武利尤单抗（欧狄沃）、帕博利珠单抗（可瑞达）、Atezolizumab（Tecentriq）、Avelumab（Bavencio）、Durvalumab（Imfinzi）和cemiplimab-rwlc（Libtayo）。由于PD-1/PD-L1  单抗在疗效和副反应方面较CTLA-4  单抗有显著优势，其在临床应用和研发进展方面都处于领先地位。2018  年上半年，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和Atezolizumab  的全球销售额分别为31.38  亿美元、3*1.31  亿美元和6.4  亿瑞士法郎；根据Clinical  trials  的统计，目前全球有超过1000  个针对PD-1/PD-L1  的临床研究。
        两大进口品种获批，四大国产品种报产，国内PD-1/PD-L1  市场竞争白热化
        随着欧狄沃和可瑞达在我国获批，PD-1/PD-L1  单抗在我国进入快速发展期，恒瑞医药、信达生物、君实生物、百济神州的产品上市申请已获CDE  受理。此外，康宁杰瑞、百奥泰生物、科伦药业等公司的PD-1/PD-L1  单抗临床进行中，根据CDE披露，目前国内已有超过30  个品种处于不同研发阶段，近200  项研究在Clinical  trials登记开展。从适应症角度来看，目前已上市的欧狄沃和可瑞达适应症分别为非小细胞肺癌和黑色素瘤，已提交上市申请的4  个国产产品适应症集中在霍奇金淋巴瘤与黑色素瘤领域，大多研发中的PD-1/PD-L1  项目则以霍奇金淋巴瘤、胃癌、非小细胞肺癌等为主。值得注意的是，欧狄沃和可瑞达的零售价均不到其在美国价格的50%，尤其可瑞达执行赠药方案后，其年治疗费用仅约为美国的27%。由此来看，未来我国肿瘤免疫治疗市场竞争将愈发激烈。
        PD-1/PD-L1  前景光明，关注三类企业
        PD-1/PD-L1  单抗现已成为肿瘤治疗的热点，其单用或与化疗等联用在多个瘤种的一线、二线、辅助治疗中展现了优异的生存获益（OS  与PFS）和较低的不良反应率，未来有望成为多个常见瘤种的标准疗法。但由于PD-1/PD-L1  市场竞争者众多，能否取得先发优势成为脱颖而出的关键点之一；全球销售情况显示，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的销售额遥遥领先，今年有望双双突破60  亿美元，Atezolizumab、Durvalumab  等虽已在多个研究中显示了患者生存获益，但销售额远落后于纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，可见先发优势在本市场的重要性，建议关注恒瑞医药。此外，PD-1/PD-L1  单抗的联合治疗（IO+化疗、IO+IO、IO+靶向药）愈发受到重视，多线布局的企业有望借此机遇突破天花板，其中恒瑞医药的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已展开临床，复星医药的PD-1  单抗HLX10  联合贝伐珠单抗类似药HLX04  用于晚期实体瘤治疗方案的临床试验亦获得国家药监局批准。另一方面，火热的市场驱动了优质CRO  企业的加速发展，其在目前政策环境不稳且竞争激烈的医药市场中具有较高确定性，建议关注泰格医药等。
        三、投资建议
        随着肿瘤治疗进入个性化的精准治疗时代，PD-1/PD-L1  单抗凭借其生存获益、不良反应优势等有望成为未来肿瘤的首选疗法，PD-1/PD-L1  研发进度领先的企业、拥有多类抗肿瘤药物联用优势的企业和优质CRO  企业有望加速发展，建议关注恒瑞医药、泰格医药等。
        四、风险提示：
        免疫治疗市场竞争加剧；产品研发进度不及预期。