太平洋证券-医药行业【深度探讨系列】~抗体偶联药物：研发热度持续提升，重磅药物呼之欲出-191215

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　　投资要点
　　抗体偶联药物：研发热度持续提升，巨头纷纷布局
　　ADC药物，即抗体偶联药物，由单克隆抗体、偶联链和细胞毒性小分子药物三部分组成，抗体偶联药物填补了抗体药物和传统化疗药物之间的空白，提高了药物的特异性并改善了治疗窗口。抗体偶联药物的概念早在1960年代就已经出现，目前已经发展至第三代，与前两代相比，第三代抗体偶联药物的稳定性和代动力学性质均有所改善，药物的疗效得到提高而毒性得到降低。目前全球共有5种抗体偶联药物获得食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准上市，其中T-DMI是唯一一种获批用于实体瘤治疗的抗体偶联药物，2018年销售额为9.79亿瑞士法郎（增加7.1%）。根据CPIh的统计，2018年全球有超过600个涉及抗体偶联药物的临床试验在进行之中，其中有40%处于临床1期，32%处于临床1、2期，17%处于临床2期，9%处于临床3期，2%处于注册前阶段。抗体偶联药物的靶点呈现出多元化的态势，除了传统的HER2以外，TROP2、Nectin-4等靶点也逐步得到重视。近年来多家国际医药巨头如阿斯利康、MSD也纷纷布局抗体偶联药物，表明抗体偶联药物的临床价值正在逐步得到认可，抗体偶联药物研发热度有望持续提升。
　　定点偶联技术：具有开发新一代重磅药物的潜力
　　由于传统抗体偶联药物偶联技术具有药物抗体比率值、偶联位置不均一等缺点。相比于传统抗体偶联药物，近年来出现的定点偶联技术产生的抗体偶联药物均一性、药动学性质更好，大大降低了由于药物脱落而导致的非治疗性毒副作用，其有更宽的治疗窗，毒副作用也远低于具有相同偶联比的传统抗体偶联药物，具有开发新一代重磅药物的潜力。
　　ARX788：定点偶联抗体偶联药物的典范，一期临床数据展现出best in class潜力
　　ARX788是一个靶向HER2，含有非天然氨基酸的抗体偶联药物。细胞毒素部分是Amberstatin(AS269)，是一种ARX788独有的微管抑制剂。Ambrx公司拥有定点偶联抗体偶联药物技术平台，能够在蛋白、单抗中特定的位置上识别并引入非天然氨基酸。由于非天然氨基酸能够进行新型的偶联反应，而天然氨基酸不能进行该反应，从而实现定点偶联的目的。2019年12月新码生物（浙江医药子公司）和Ambrx在乳腺癌研讨大会大会上披露了ARX788临床1期数据。该项研究共计入组51名HER2阳性，东部肿瘤协作组评分为0到1，此前均接受过曲妥珠单抗治疗、且47%的受试者经历拉帕替尼治疗失败的乳腺癌患者。19例患者的应答状态为PR,25例患者为SD，疾病控制率91.7%(44比48)。缓解率和无进展生存期随着剂量水平的增加而改善。缓解率从0.33 毫克每千克时的0%增加到1.3毫克每千克的56%，在1.5 毫克每千克时进一步增加到63%。ARX788剂量爬坡研究仍在进行中，考虑获益、风险比，拟将1.5 毫克每千克 Q3W作为ARX788后期开发HER2阳性乳腺癌二线治疗适应症的推荐剂量。整个试验中仅观察到3例患者出现了与药物相关的3-4级以上不良反应，ARX788的安全性远高于同类药物。
　　ARX788和DS-8201具竞争力，其中ARX788安全性远好于DS-8201
　　HER2是抗体偶联药物研发中的热门靶点，目前已有1个产品（T-DM1)上市，第一三共的DS-8201、Synthon的SYD985、荣昌生物的RC-48和百奥泰的BAT8001均已经进入临床3期，多个产品处于临床1、2期，近期DS-8201、BAT8001和ARX788等多个在研在乳腺癌研讨大会大会上披露了临床研究数据，引起广泛关注。我们对比已治疗HER2阳性乳腺癌已上市、在研药物临床数据，得出：ARX788高剂量抗体偶联药物组的缓解率高于、不劣于同类产品，且安全性在同类药物中最好。入组患者有53%在入组前实际上已经接受过二线及以上治疗，状态较差，若未来临床2、3期研究定位于二线用药，入组患者状态将较好，预计缓解率仍有提升空间；DS-8201的缓解率高于大多数同类药物，且入组患者普遍已经接受多线治疗，表明其疗效显著，但不良反应率高。综合来看ARX788、DS-8201在抗体偶联药物中具有优势，其中ARX788安全性远好于DS-8201。
　　靶向HER2 抗体偶联药物：百亿级别市场，推荐浙江医药、恒瑞医药；关注百奥泰
　　HER2阳性乳腺癌，全球靶向药主要是曲妥珠单抗（超70亿美金）、帕妥珠单抗（超20亿美金）、曲妥珠单抗-偶联（抗体偶联药物，超10亿美金）。我国每年新发乳腺癌患者约为27万人，根据国家癌症中心统计，我国乳腺癌5年生存率达83.2%,预计每年的存量患者至少在100万人以上。HER2阳性患者比例约为25%，保守按100万患者计算，存量HER2阳性乳腺癌患者为25万人，《中国晚期乳腺癌诊治专家共识2016版》中提出，中国妇女和国外相比，乳腺癌确诊病例的临床分期较晚，导致接受根治性手术及新辅助治疗的早期患者中，30%到40%可发展为晚期乳腺癌，假设有30%患者接受2L及以上治疗，每位患者年费用10万元，则HER2阳性乳腺癌2L及以上治疗市场空间为75亿元（25万*30%*10万元），考虑人群更大的HER2阳性胃癌（每年新发15万）等适应症，预计靶向HER2药物潜在的市场规模在百亿元以上。我们推荐国内抗体偶联药物龙头浙江医药，积极布局抗体偶联药物的恒瑞医药（率先布局靶向c-METADC药物，SHRA1201（即T-DMI)进入临床1期研究），关注百奥泰（科创板已过会）。
　　风险提示：2期、3期研究与1期研究数据出现较大差异，创新药研发失败；同靶点药物竞争激烈，降价幅度超预期。