中邮证券-医药生物行业创新药研发进展点评：体内基因编辑获初步验证，需关注疗效持久性-220918

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　　事件
　　2022年9月16日，Intellia Therapeutics(代码NTLA.O)发布基因编辑管线NTLA-2001的临床1期中期数据：针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM），单次注射0.7 mg/kg或1.0 mg/kg的NTLA-2001可在第28天分别将血清ATTR蛋白降低93%和92%；随访期达到6个月的患者ATTR蛋白平均降低93%。
　　核心观点
　　NTLA-2001是首款进入临床阶段的基于非病毒平台的体内基因编辑疗法。NTLA-2001利用LNP作为递送载体，LNP颗粒内部含有靶向TTR基因的gRNA和编码Cas9蛋白的mRNA，系统给药后可敲除肝脏细胞编码TTR的基因。
　　ATTR药物开发有3种思路。转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种罕见、进行性疾病。根据ATTR的产生机制，治疗药物的开发有3种思路：干扰TTR蛋白合成、减少TTR四聚体解聚、去除已有的TTR淀粉样蛋白，分别对应基因沉默药物（RNAi、ASO、基因编辑）、TTR蛋白稳定剂、TTR单抗。
　　辉瑞TTR稳定剂占据ATTR主要市场，Alnylam的RNAi药物尝试将标签拓展至ATTR-CM。根据受影响器官的不同，ATTR在临床上可分为转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）和转甲状腺素蛋白淀粉样多发性神经病（ATTR-PN）两类。ATTR-CM领域的首款药物是2019年FDA批准上市的辉瑞维达全/维万心（氯苯唑酸胶囊），该药属于TTR稳定剂，2021年全球销售额超过20亿美元。Alnylam的0npattro完成了3期临床并达到了主要终点，有望成为辉瑞的主要挑战者。
　　早期数据初步验证CRISPR-Cas9体内基因编辑疗法的有效性，需要关注其持久性。NTLA-2001和0npattro具有类似的作用机制，疗效可比性更强。NTLA-2001展示出深度且持久的降低血清TTR蛋白水平的能力，静脉注射一次后可将TTR水平下调超过92%，该数据强于0npattro的86.8%（治疗12个月时），因此拥有成为同类最佳药物的潜力。需要强调的是，NTLA-2001仅需注射1次。
　　NTLA-2001后续关键临床主要终点的选择值得关注，氯苯唑酸和0npattro的疗效可作为基准。辉瑞氯苯唑酸ATTR-CM的临床3期（ATTR-ACT研究）主要终点是全因死亡率和心血管住院时间的组合。0npattro的临床3期（Apollo-B研究）主要终点选择了6分钟行走测试（6-MWT）。
　　参考竞品药物的总费用，NTLA-2001的定价空间巨大。辉瑞氯苯唑酸在美国的年费用为23.5万美元，在中国年费用为29.6万人民币，按每位患者用药5.5年计算，每位患者氯苯唑酸的总费用在美国和中国分别为129万美元和163万元人民币。NTLA-2001如果能获批上市，将拥有非常高的定价空间。
　　风险提示
　　研发不及预期；美联储加息超预期；一级市场投融资不及预期；医药政策推进不及预期；疫情防控政策超预期。