国信证券-华海药业-600521-缬沙坦欧洲被召回，是挑战更是机遇-180712

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        事项：
        华海药业公告：欧洲药品管理局EMA正在对使用华海药业的原料药生产的缬沙坦制剂进行审查，主要由于华海药业出口欧洲的缬沙坦原料药中发现极微量的基因毒性杂质亚硝基二甲胺NDMA；EMA  正在评估缬沙坦制剂中的NDMA  对于患者的潜在影响，而作为预防性措施，EMA  发布了召回公告，欧盟多国政府正在召回由华海提供原料药的缬沙坦制剂。
        国信医药观点：1）华海出口的缬沙坦原料药符合欧盟和美国标准，NDMA  杂质为公司主动向EMA  通报。2）NDMA  杂质是溶剂DMF  与氧化剂亚硝酸钠在酸性条件下反应生成的副产物，其他合成工艺和其他沙坦类原料药不受NDMA  影响。3）欧盟可能出台原料药NDMA  杂质的限量标准，美国FDA  的态度可能会更加宽松。4）投资建议：短期业绩可能受到一次性影响，长期制剂出口+共线产品国内申报的逻辑未变，由于欧盟EMA  和美国FDA  的政策仍未出台，欧洲缬沙坦制剂召回和退货工作进度、业绩补偿等商业条款等仍存在较大不确定性，因此我们暂不调整盈利预测，预计2018-2020年的EPS  分别为0.62/0.84/1.04  元，对应PE  分别为34.7/25.7/20.6X，维持“买入”评级。
        评论：
        .  华海出口的缬沙坦原料药符合欧盟和美国标准，NDMA  杂质为公司主动申报向EMA  通报
        华海出口欧洲和美国的缬沙坦原料药符合药典标准。华海药业是国内较早实现出口的特色原料药生产企业，2007年缬沙坦原料药就已通过美国DMF  认证，2010  年符合美国药典标准的缬沙坦原料药通过DMF  认证，多年以来出口业务增长平稳，未发生过质量问题。本次发现的NDMA  为工艺调整中产生的未知杂质，欧盟和美国药典中都无相应的限量标准。最新版美国药典USP40  和欧洲药典EP9.0  中，对于缬沙坦原料药的杂质检测要求主要为三个特定杂质的限量检测以及其他单杂（每个限量）、总杂质的限量检测，并没有针对NDMA  的限量检测。因此，本次召回事件实际上是生产企业的技术发展触及了监管的空白。
        公司发现、鉴定新杂质后主动与制剂厂商客户和监管部门沟通，一方面树立了负责任的、高品质原料药供应商的良好形象，另一方面华海首先发现NDMA  杂质的问题，开发出相应的检测技术（相关技术正在申请专利），在未来EMA  制定缬沙坦原料药NDMA  杂质标准时，将拥有更高的参与度，并可能获得额外的竞争优势。
        .  NDMA  杂质是溶剂DMF  与氧化剂亚硝酸钠反应生成的副产物，其他沙坦类原料药不受NDMA  影响
        通过分析华海药业与诺华等主要生产商的专利，可知NDMA  杂质产生于四氮唑合成环节，是溶剂DMF  与氧化剂亚硝酸钠在酸性环境下生成的副产物。四氮唑的合成是缬沙坦合成工艺中的关键步骤，需要使用易爆炸的叠氮化钠，反应完成后，使用亚硝酸钠在酸性环境下将其氧化为氮气，同时终止反应。
        在公司2007  年的缬沙坦合成专利（公开号CN101270096A）中，采用甲苯作为溶剂，“氰基-缬氨酸酯”中间体经过戊酰化、四氮唑合成等步骤，得到缬沙坦产物，同时避免了使用剧毒的有机锡化合物和较为昂贵的金属Pd  催化剂。在2014  年的合成专利中，华海药业将四氮唑合成工艺的溶剂从甲苯变更为DMF，使得反应时间缩短，同时产品缬沙坦的纯度在98%以上，而DMF  可以在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成微量的NDMA  杂质。因此，四氮唑合成一步采用DMF  为溶剂、使用亚硝酸钠作为氧化剂的合成路线都有NDMA  的产生，欧洲也有部分缬沙坦原料药厂商使用这条工艺路线，但目前只有华海一家最早发现并鉴定该杂质，也从一定程度上显示了华海药业在合成工艺控制方面的技术优势。
        诺华的缬沙坦合成专利中，四氮唑合成一步使用二甲苯作为溶剂，以二乙基叠氮化铝代替叠氮化钠，虽然也需要使用亚硝酸钠淬灭反应，但反应过程中未使用DMF，故不会产生NDMA  杂质。
        华海药业通过修改工艺达到消除或减少NDMA  杂质的方法主要有两种：1）更换DMF  以外的溶剂，或更换亚硝酸钠以外的氧化剂（如次氯酸钠、过硫酸盐等），从而彻底避免NDMA  杂质的产生；2）增加后续纯化环节，将杂质的含量进一步降低。
        四氮唑结构是沙坦类药物的重要特征，四氮唑结构的合成是沙坦类药物合成中的关键环节。我们对氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、阿利沙坦等其他沙滩药物的合成专利进行研究，发现它们的四氮唑合成环节大部分采用传统的甲苯等溶剂，因此不会产生NDMA  杂质。
        欧盟可能出台原料药NDMA  杂质的限量标准，美国FDA  的态度可能会更加宽松
        华海药业目前已向  EMA  和FDA  通报了NDMA  杂质的情况，目前欧盟EMA  已对药店等渠道中的缬沙坦制剂进行召回，FDA  尚未启动产品召回或限量标准出台。
        EMA  对于含有NDMA  杂质的缬沙坦制剂进行的是预防性召回，即只召回诊所、药店等渠道中的存货，而未召回患者手中正在使用的药品，说明EMA  认为NDMA  的影响可能并不十分严重。但考虑到缬沙坦作为降血压的慢病用药，患者需长期连续使用，可能EMA  更在关注长期接触微量NDMA  对于患者身体的影响。欧盟对于基因毒性杂质的要求比FDA高，目前NDMA  已进入EMA  的致癌物质列表，  EMA  可能未来会对NDMA  杂质的限量提出要求，我们估计在1ppm以下。
        FDA  目前对于NDMA  杂质还未做出明确反馈，FDA  之前也未把NDMA  列入基因毒性杂质清单，说明FDA  对于NDMA更加宽松，短期内可能影响不大，当然不排除FDA  未来出台NDMA  杂质限量的质量标准。
        华海药业  2017  年出口到欧洲的缬沙坦原料药实现收入3.28  亿元，出口美国的主要是缬沙坦仿制药制剂。华海药业的缬沙坦制剂已成功通过国内的一致性评价，我们认为CFDA  会参照FDA  和欧盟对于NDMA  限量要求，在FDA  提出明确意见之前，缬沙坦仿制药的国内上市可能暂缓。
        国内  CFDA  目前也未对NDMA  做出相应的限量标准，国内仅食品行业有对于亚硝酸盐的限量标准，根据国家标准GB2762-2017，对肉制品和水产制品的亚硝酸盐的限量标准为3  微克和4  微克。因此，ICH、FDA  和EMA  等国际监管部门对于基因毒性杂质的限量标准将作为CFDA  的重要参考。
        原料药中NDMA  杂质含量测算：应低于1ppm
        按照世界卫生组织WHO  的分类标准，NDMA  属于2A  级致癌物质，即在动物实验中有充分的致癌证据，很可能对人体致癌，但对人体致癌的证据不充足。在动物实验中，NDMA  对大鼠和小鼠的半数致癌剂量TD50  分别为0.0959mg/kg/天、0.189mg/kg/天。
        根据  ICH  对于基因毒性杂质的限量原则，对于在较低水平时也可能直接引起DNA  损伤，导致基因突变，可能引发癌症的杂质，通常采用细菌回复突变（致突变性）试验检测。同时，ICH  开发了毒理学关注阈值（TTC）概念，用以确定杂质的风险可接受的摄入量。TTC  方法是非常保守的，它基于最敏感物种的肿瘤发生的最敏感部位的50%肿瘤发生率（TD50）剂量的简单线性外推到十万分之一发生率的剂量。在使用TTC  概念评估原料药和制剂中致突变杂质的可接受限度时，1.5  微克/天的剂量是合理的，其对应理论上寿命发生肿瘤的风险为十万分之一，此时风险被认为是可以忽略的。该方法一般用于长期治疗使用（大于10  年）药物中存在的且无致癌数据的致突变杂质。
        根据  TTC  方法对NDMA  的安全摄入剂量进行测算：
        根据  NIH  CPDB数据库，NDMA  的半数致癌剂量TD50  为0.0959  mg/kg  体重/天（大鼠）和0.189  mg/kg  体重/天（小鼠）。
        在计算可接受摄入量时，采用较低的大鼠实验值。
        TD50  为50%致癌率，为推导十万分之一的致癌率应处以50000：
        0.0959  mg/kg  ÷  50000  =  0.001918  μg/kg
        推导人类每日总摄入量：
        0.001918  μg/kg/天×  50kg  体重=  0.0959  μg/  人/天（近似等于0.1μg/  人/天）
        （一般人体重  60~70kg，考虑部分人体重小于50kg，采用50kg  计算更为保守）
        因此，在寿命内每日摄入  0.1μg  的NDMA  对应的致癌风险为十万分之一，也可作为NDMA  作为原料药杂质存在是的可接受摄入值。
        缬沙坦制剂的常见规格为  80mg、160mg，每日服药两次，每日的最大剂量为160mg~320mg。若考虑每日摄入NMDA的剂量在可接受摄入值以下，则原料药中NDMA  杂质的限量应该在0.3~0.6ppm，因此我们估算欧盟对于缬沙坦原料药中NDMA  限量应该在1ppm  以下。
        缬沙坦原料药中  NDMA  杂质限量=  可接受摄入值（0.1μg/天）÷缬沙坦每日最大剂量（160~320mg）=0.31~0.62ppm
        投资建议：短期业绩可能受到一次性影响，长期制剂出口+共线产品国内申报的逻辑未变，维持投资评级
        短期来看，公司业绩可能遭受一次性影响：1）客户库存原料药召回国内的运输费用；2）产品再次精制以去除NDMA  杂质的费用；3）可能承担制剂召回的连带责任，根据商业合同对客户进行补偿；4）工艺调整带来的费用。但华海能够与制剂厂商和EMA、FDA  保持良好沟通，召回事件可以在一年之内妥善解决。同时，华海药业首家通报NDMA  杂质，若未来出台限量标准，则华海可能对产品质量标准的制定拥有更强的影响力，提升行业地位。因此，本次的召回事件对于华海是制剂出口过程中一次重大挑战，但也有机遇蕴含其中。
        公司已有  12  个品种（涉及28  个受理号）获得国内优先审评，缬沙坦、伏立康唑率先获批，逻辑逐步验证，因此制剂出口+共线产品国内申报的长期逻辑未变。由于目前EMA  和FDA  对于NDMA  杂质的政策仍未落地，欧洲缬沙坦制剂召回工作进度和后续退货、业绩补偿等商业条款仍存在较大不确定性，因此我们暂不调整盈利预测，预计2018-2020  年的EPS  分别为0.62/0.84/1.04  元，对应PE  分别为34.7/25.7/20.6X，维持“买入”评级。
        风险提示
        1、欧洲药品管理局对应产品召回和评估进度低于预期，影响制剂订单；
        2、承担制剂召回的连带责任，对客户进行补偿；
        3、有患者提起补偿诉讼的风险；
        4、国内一致性评价品种的申报进展、销售情况低于预期。