中信建投-诺诚健华~B-9969.HK-MS临床搁置影响有限，奥布替尼出海仍值期待-221227

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　　事件
　　美国FDA对奥布替尼用于治疗多发性硬化症（MS）的Ⅱ期临床研究实施部分临床搁置。在美国进行的该临床研究不会招募新患者，受试者如使用奥布替尼不超过70天将中止用药，完成超过70天研究的受试者则获准继续使用奥布替尼。该临床研究迄今已完成大部分的受试者招募。此次部分临床搁置就达成研究招募目标而言，受影响的患者人数有限。
　　简评
　　MS治疗或具特殊性，多项研究调整临床方案
　　据公司披露目前美国II期临床约80%患者完成入组。为保证全球研究一致性，美国以外的未完成招募的地区会进行暂时性的停摆。奥布替尼其他适应症临床试验均正常进行。本次临床搁置并不影响公司与biogen的交易框架。
　　FDA此次行动是基于奥布替尼在治疗多发性硬化症II期相关研究中，观察到有限数目的药物导致肝损伤的病例。所有病例在停用奥布替尼后，监测肝损伤的实验室数值升高均可逆转。奥布替尼用于治疗多发性硬化症的II期临床主要终点为12周时与安慰剂相比奥布替尼的GdET1脑部新发病灶累计数。目前研究尚未揭盲，肝毒性是否存在剂量依赖无法确定。由于现有入排方案中并未明确肝脏相关排除标准，预计后续研究中将修改相关入排标准，如提高监测频率，减少肝毒性方面的潜在安全性问题。公司计划于23年1月提交修订方案，与FDA商讨后续临床计划。我们预计临床有望在3-6个月内重启，同时考虑到目前已入组80%患者，可能根据目前已有患者数据情况在一年内启动临床III期。
　　值得注意的是，奥布替尼在血液瘤临床使用及临床试验中均未观察到类似的肝毒性现象，本次转氨酶升高事件的发生也可能与自身免疫疾病本身相关。BTK抑制剂因显示出肝毒性而收到FDA临床搁置的事件先前已有发生。例如，赛诺菲的Tolebrutinib的III期研究在今年6月30日同样收到FDA关于药物肝损伤的临床搁置。通过与FDA的沟通，PPMS和NRSPMS的III期试验临床状态已重新显示“招募中”，RMS适应症也处于“活跃”状态。赛诺菲对相关临床数据的读出预期暂无改变。除此之外默克的Evobrutinib在II期试验中也出现部分患者肝酶升高的现象。
　　目前已上市的用于治疗MS的药物，如芬戈莫德、特立氟胺、富马酸二甲酯等也被报道具有不同程度的肝酶升高、肝损伤等不良反应（表1），且多数症状在停药后即恢复正常，这些临床数据表明肝酶升高的发生可能与MS疾病本身相关，在治疗MS期间要加强对肝功能指标的监测。
　　奥布替尼：基本面扎实，多适应症持续发力
　　2021年医保谈判中奥布替尼从7196元/盒降到3560.4元/盒，降幅为-50.52%。借助医保落地，准入及价格可及性的提高，奥布替尼销售连续3个季度环比递增，2022Q3环比达到64%的增长。
　　在血液瘤方面，已披露数据显示奥布替尼销售已渗透260+个城市、覆盖1,000+家医院、教育5,000+名医生，Q3进一步扩大覆盖。同时奥布替尼已经被列入CSCO淋巴瘤诊疗指南，推荐用于r/r CLL/SLL，r/r MCL，r/r DLBCL及PCNSL，实现适应症全方面布局。治疗复发/难治性华氏巨球蛋白血症（WM）和治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）的新适应症上市申请分别于2022年3月及8月在中国获受理，并且治疗MZL患者适应症被纳入优先评审。一线治疗DLBCL-MCD注册性临床病人入组中，其真实世界研究结果优异。一线治疗CLL/SLL注册性Ⅲ期临床明年年中将完成患者入组。海外拓展方面，今年11月奥布替尼治疗r/r MCL已在新加坡获批上市。
　　在自身免疫性疾病方面，奥布替尼治疗SLE Ⅱ期结果积极，成为唯一在Ⅱ期SLE试验中显示出疗效的BTK抑制剂，已经启动进一步的临床试验。奥布替尼治疗多发性硬化（MS）的II期临床研究将于明年一月提交修订方案，与FDA讨论后推动下一步。治疗原发免疫性血小板减少症（ITP）II期临床研究在中国即将完成患者招募。治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）II期临床研究在中国启动。
　　奥布替尼后续相关事件：（1）治疗复发/难治华氏巨球蛋白血症（r/r WM）患者的新适应症在中国获批上市；（2）治疗复发难治边缘区淋巴瘤（r/r MZL）新适应症在中国获批上市；（3）1LDLBCL-MCD注册性临床完成中国病人入组；（4）1LCLL Ⅲ期临床完成中国病人入组；（5）r/r MCL完成美国病人组；（6）SLE适应症在中国进入下一步临床研究；（7）MSII期2023年1月与FDA反馈之后继续推进；（8）获得ITPII期试验初步结果；（9）r/r CLL/SLL预计在新加坡获批上市。
　　Tafasitamab：潜在BIC药物，国内研究火热开展
　　Tafasitamab联合来那度胺治疗复发/难治性DLBCL获中国《2022中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南》Ⅱ级推荐。2022年7月，Tafasitamab联合来那度胺治疗复发/难治性DLBCL在博鳌乐城开出首方。目前公司已启动tafasitamab联合来那度胺在中国的Ⅱ期注册临床试验。Tafasitamab新药上市申请已在香港提交，并将在澳门、台湾提交上市申请，一旦在香港或者澳门获批，中国大湾区患者可优先使用。此外，2022年前三季度，Tafasitamab陆续纳入北京、上海、海南、黑龙江等地商保的海外特殊药品目录，提升了这些区域弥漫性大B细胞淋巴瘤患者在海南博鳌乐城使用创新药tafasitamab的可及性。
　　Tafasitamab后续相关事件：（1）实现香港、澳门、台湾地区获批上市；（2）获批在中国大湾区先行使用；（3）完成r/r DLBCL中国桥接试验入组；（4）探索与奥布替尼潜在的联合疗法。
　　在研产品丰富，管线深远布局
　　公司积极布局早期临床，正在中国进行I期临床试验的共有4个项目，分别为ICP-B02/CM355(CD3xCD20)、ICP-189(SHP2)、ICP-033(DDR1,VEGFR)和ICP-490 (E3-Ligase)。同时ICP-248 (BCL-2)和ICP-B05 / CM365 (CCR8)也分别于2022年7月和上半年获得受理。公司目前开展的早期临床项目包含多个靶点，在血液瘤、实体瘤、自身免疫性疾病领域皆有布局，放眼未来，部署长远战略。
　　公司在实体瘤治疗领域目前有7条在研管线，其中ICP-192(Gunagratinib ,FGFR)和ICP-723（TRK）在今年前三季度都传来捷报。ICP-192已完成剂量递增，未观察到剂量限制性毒性(“DLT”)，在晚期实体瘤患者中安全且耐受性良好。20毫克在胆管癌患者中显示出较好疗效，ORR为62.5%，DCR为100%。公司已在中国启动治疗胆管癌的注册性临床试验，并且正在推动中国尿路上皮癌的Ⅱ期临床试验和中国、澳大利亚与美国I/Ⅱ期临床试验，含胃癌与头颈癌。ICP-723为新一代TRK抑制剂，有效克服上一代耐药性，I期剂量递增试验展示出喜人PK数据且在实体瘤患者中耐受良好。NTRK基因融合阳性患者中给药4毫克或以上，观察到100% ORR，明确定位即将在中国推入注册性临床，该药2022年在美国已启动I期试验。
　　盈利预测及估值：
　　预计2022-2024年公司收入分别为6.01、12.37、16.05亿元，中性情形采用DCF估值方法，认为公司合理市值为人民币269.7亿元（321.2亿港元），对应目标价18.21港元，维持公司“买入”评级。
　　风险分析
　　行业政策风险：因为行业政策调整带来的研究设计要求变化、价格变化、带量采购政策变化、医保报销范围及比例变化等风险。
　　研发不及预期风险：新药物在研发过程中，存在临床入组进度不确定、疗效结果及安全性结果数据不确定等风险。
　　审批不及预期风险：审批过程中存在资料补充、审批流程变化等因素导致的审批周期延长等风险。
　　销售不及预期风险：药物上市后在销售过程中会受到散点式疫情影响、竞争格局加剧、物流运力不足、生产产能不足等风险。